Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA) ha descubierto una firma epigenética capaz de predecir el éxito de la cirugía bariátrica en pacientes con obesidad severa. Esta investigación, publicada en la revista Molecular Metabolism, se centró en analizar la metilación del ADN en muestras de sangre tomadas antes de la intervención quirúrgica. La metilación del ADN es un proceso epigenético que regula la expresión génica sin modificar la secuencia genética y que podría influir en la respuesta individual a la cirugía.
En el estudio participaron 20 pacientes que se sometieron a cirugía bariátrica, y se les realizó un seguimiento durante 12 meses tras la intervención para evaluar la pérdida de peso. Los investigadores clasificaron a los pacientes en dos grupos según su respuesta al tratamiento: aquellos que lograron perder más del 60% del exceso de peso y aquellos que no alcanzaron esa cifra. El análisis reveló más de 76,000 sitios CpG con diferencias significativas en la metilación del ADN entre ambos grupos. Estos hallazgos sugieren que los marcadores epigenéticos podrían ser clave para anticipar el resultado de la cirugía.
Destacan tres regiones genéticas con metilación diferencial que se asocian de manera significativa con el éxito en la pérdida de peso. Entre ellas, el gen HOXA5, relacionado con la formación y función del tejido adiposo, mostró una metilación que puede estar vinculada a una peor respuesta al tratamiento. Por otro lado, la metilación en el gen JAK2 se relacionó con una mayor efectividad de la cirugía. Estos genes forman parte de vías metabólicas cruciales, incluyendo la señalización de la insulina y la inflamación, lo que podría explicar su impacto en la adaptación metabólica postoperatoria.
Los investigadores subrayan la importancia de este hallazgo para avanzar hacia una medicina más personalizada en el tratamiento de la obesidad. La posibilidad de utilizar la firma epigenética como biomarcador permitiría seleccionar con mayor precisión a los candidatos que obtendrán mejores resultados con la cirugía bariátrica, optimizando recursos y mejorando la calidad de vida de los pacientes. No obstante, los autores insisten en la necesidad de ampliar el estudio a cohortes más extensas y diversas para validar estos resultados y consolidar su aplicación clínica.
Tres marcas epigenéticas «con 94-95% de precisión»
Sonsoles Morcillo, autora principal de la investigación, explicó los detalles del descubrimiento y la relevancia de las modificaciones epigenéticas identificadas. En relación con los biomarcadores encontrados, la principal autora de la investigación comentó: «Hay tres marcas, dos que están asociadas a genes y otra en una región entre genes«. Añadió que dentro de los sitios CpG identificados «se diferenciaban a los que habían perdido más de un 60% del peso y a los que no«, dejando constancia de que la claridad en la diferenciación fue la que les llevó a escoger esta división.
La investigadora explicó los pasos que se siguieron en el estudio: «en primer lugar, encontramos 76.000 sitios diferencialmente metilados entre ambos grupos (los que perdían más del 60% de peso y los que perdían menos del 60%). A continuación, se aplican una serie de filtros estadísticos para ir reduciendo sitios y quedarnos con aquellos que se encuentran más diferenciados, llegando a 48 sitios CpG. Estos se metieron en un modelo estadístico, junto con otras variables clínicas de interés, para identificar cuáles son capaces de diferenciar mejor a ambos grupos de pacientes, y finalmente obtuvimos que las variables que mejor predecían la pérdida de peso, que eran estos 3 sitios CpG». Sonsoles Morcillo, no obstante, destacó la importancia de validar estos hallazgos en una población más amplia: «Esto ahora hay que validarlo y replicarlo en una población más grande«, dijo.
En cuanto a la posible aplicación clínica de los resultados, la principal autora de la investigación comentó que esta firma epigenética podría ser una herramienta útil para personalizar el tratamiento: «Esto podría servir para ver que pacientes se van a beneficiar más de la cirugía para la obesidad«. Aun así, recalcó que, a pesar de la importancia que tiene esta firma, «es una herramienta más, porque puede haber otros factores que influyan en la efectividad«. También destacó que las marcas «son reversibles» y que, a través de «terapias dirigidas o tratamientos dietéticos, a lo mejor se pueden revertir las marcas epigenéticas antes de la cirugía para que el paciente tenga mayor éxito».
En este sentido, Morcillo recalcó el impacto del estilo de vida en los resultados de la cirugía: «Todo influye en nuestros genes. Todos estos procesos de metilación los llevan a cabo enzimas que requieren de una serie de sustratos. Si no los tenemos, podemos hacer cambios en nuestro ambiente ( dieta, sueño, ejercicio físico, estrés…) para facilitar la disposición de los mismos», explicó.
Los genes que nos marcan: El ADN como posible «predictor muy potente»
Carolina Gutiérrez, investigadora en el grupo de obesidad del IBIMA, destacó el papel crucial de la epigenética en la obesidad. «La epigenética desempeña un papel clave en el desarrollo de enfermedades crónicas como la obesidad. En particular, las firmas epigenéticas, especialmente los patrones de metilación del ADN, permiten identificar mecanismos moleculares que regulan procesos fundamentales como la adipogénesis, el metabolismo de los lípidos y las vías de señalización de la insulina, todos ellos estrechamente relacionados con la regulación del peso corporal», explicó Gutiérrez.
Sobre los hallazgos del estudio, Gutiérrez concretó que identificaron exactamente 76.559 sitios CpG, de los cuáles se filtraron los tres anteriormente mencionados: «cg04863892 (HOXA5), que corresponde a una mayor metilación asociada a peor respuesta quirúrgica; cg02405213 (JAK2) y cg01702330, que corresponde a una mayor metilación asociada a mejor respuesta«.
Gutiérrez señaló que la epigenética ofrece una visión más profunda sobre cómo los genes responden a los tratamientos: «Lo que hemos observado es que la metilación del ADN podría ser un predictor muy potente, ya que, al ser modificable por factores externos como la dieta o el ejercicio, abre la puerta a terapias complementarias que modifiquen estas marcas epigenéticas antes de la cirugía«, comentó.
Con respecto a la personalización de tratamientos, la investigadora añadió: «Este tipo de investigación permite predecir, antes de la intervención, qué pacientes tienen mayor probabilidad de alcanzar una pérdida de peso significativa tras la cirugía«. Además, también apuntó que «los pacientes con un perfil epigenético menos favorable podrían beneficiarse de estrategias complementarias, tanto preoperatorias como postoperatorias, con un seguimiento individualizado».
Gutiérrez también subrayó la importancia de factores ambientales y de estilo de vida. «En este estudio no evaluamos directamente el impacto de factores como el estrés, la dieta o la exposición a contaminantes, pero existe evidencia científica que demuestra cómo estos factores alteran la expresión de nuestros genes a través de modificaciones epigenéticas», explicó Gutiérrez.
A su vez, reflexionó sobre el futuro de la medicina personalizada en obesidad. «Este estudio pone sobre la mesa la necesidad de tratar a cada paciente según su perfil epigenético. En lugar de aplicar un enfoque único, debemos empezar a desarrollar tratamientos adaptados a las características genéticas y epigenéticas de cada individuo», concluyó, destacando que estos avances podrían aplicarse también a otras comorbilidades asociadas con la obesidad, como la diabetes tipo 2.
Los números detrás de la firma epigenética: el algoritmo que dio la clave
Guillermo Paz, bioinformático y responsable de los análisis masivos, explicó el proceso estadístico utilizado para identificar las firmas epigenéticas. «En primer lugar lo que hicimos fue estudiar cómo se agrupaban nuestras muestras, al año de la cirugía, sin grupos de estudio definidos, en función de las variables demográficas y clínicas, como edad, sexo, y medidas antropométricas como el perímetro de la cintura y la cadera, entre otras», explicó Paz. A través del uso de un algoritmo de agrupamiento, «pudimos ver que nuestras muestras parecían separarse en dos grupos, y que esta separación tenía relación con el porcentaje de peso perdido (los que pierden menos del 60% del peso y los que pierden más)».
Paz también explicó cómo se seleccionaron las marcas epigenéticas: «El primer paso fue identificar los potenciales biomarcadores mediante análisis de metilación diferencial. Una vez obtuvimos esta lista, aplicamos el algoritmo de regresión por pasos, en el que se van probando distintas combinaciones de variables, en este caso sitios de metilación, hasta dar con aquellos biomarcadores que, en su conjunto, logran la mejor separación de los grupos de interés». Finalmente, el bioinformático destacó el uso de la herramienta R para realizar el análisis: «Todos los análisis los hemos hecho utilizando R. El análisis de regresión por pasos, en concreto, lo hicimos utilizando la librería MASS, que ofrece funciones específicas para este objetivo«.
El camino hacia una cirugía contra la obesidad personalizada
Este avance en la epigenética abre las puertas a un futuro en el que los tratamientos para la obesidad podrían adaptarse a las características genéticas y epigenéticas de cada paciente. De esta forma, los médicos podrían ofrecer intervenciones quirúrgicas más efectivas, personalizadas y, sobre todo, con mayores posibilidades de éxito. Además, tendrán muchos más datos sobre cada paciente para poder aconsejarle sobre el estilo de vida y los distintos cambios de hábitos que debe llevar a cabo para poder asegurar una mayor efectividad de la intervención quirúrgica.
