Un estudio liderado por el Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha descrito por primera vez con precisión cómo evoluciona la estructura del lóbulo temporal medial (LTM) a lo largo de las distintas fases clínicas de la enfermedad de Alzheimer en personas con síndrome de Down.
Publicados en la revista científica Brain, los resultados indican que la pérdida de volumen y grosor cortical en estas regiones cerebrales puede iniciarse entre 13 y 15 años antes de la aparición de los primeros síntomas. Este hallazgo representa un avance relevante para el diagnóstico precoz y la planificación de ensayos clínicos dirigidos a la prevención.
El estudio se ha realizado a partir de una amplia cohorte compuesta por 259 adultos con síndrome de Down y 138 personas sin esta condición (controles euploides). Todos los participantes fueron evaluados mediante resonancia magnética de alta resolución, análisis de biomarcadores en líquido cefalorraquídeo y una exhaustiva caracterización clínica y neuropsicológica.
Se trata del primer trabajo que mapea de forma sistemática la evolución de las distintas subregiones del lóbulo temporal medial —como el hipocampo anterior y posterior, la corteza entorrinal, el parahipocampo y las áreas de Brodmann 35 y 36— en relación con el deterioro cognitivo y los marcadores biológicos asociados a la enfermedad de Alzheimer.
«Elegimos centrarnos en el lóbulo temporal medial porque es una de las primeras regiones afectadas por la acumulación de ovillos neurofibrilares de tau, una de las dos patologías clave del Alzheimer«, explicó Alexandre Bejanin, del grupo de Neurobiología de las Demencias del IR Sant Pau y coordinador del estudio. «Además, estas regiones están implicadas en funciones como la memoria episódica y la orientación espacial, que se alteran precozmente en la enfermedad».
Estudiar el inicio del alzhéimer
Las personas con síndrome de Down presentan una predisposición genética particular a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, debido a la sobreexpresión del gen APP como consecuencia de la triplicación del cromosoma 21. Esta alteración genética provoca una producción excesiva de proteína beta-amiloide (Aβ), lo que convierte a esta población en un modelo genético natural para el estudio de la enfermedad. Se estima que más del 90% desarrollará Alzheimer a lo largo de su vida.
Esta característica genética permitió a los investigadores emplear la edad de los participantes como una estimación del tiempo hasta la aparición de los síntomas clínicos (Estimated Years to Onset, EYO), lo que les proporcionó un marco temporal objetivo para analizar los cambios cerebrales previos a la demencia. Según el estudio, el inicio de la degeneración estructural se sitúa entre 15 y 9 años antes de la edad media en la que suelen comenzar los síntomas.
«Este enfoque nos permitió observar que la corteza entorrinal y el hipocampo posterior son las primeras regiones en mostrar pérdida estructural, incluso antes de la aparición de síntomas», señaló Alejandra Morcillo-Nieto, también investigadora del grupo de Neurobiología de las Demencias y primera coautora del estudio. «Además, algunas regiones como el parahipocampo muestran inicialmente un engrosamiento cortical, posiblemente reflejo de procesos inflamatorios o compensatorios, antes de iniciar su fase de atrofia, aunque esta es una hipótesis que se debería confirmar con otros estudios».
Neuroimagen de alta precisión y biomarcadores
El estudio forma parte de la iniciativa Down-Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI) y se basó en imágenes de resonancia magnética obtenidas en dos centros hospitalarios de Barcelona: el Hospital de Sant Pau y el Hospital Clínic. Para la segmentación automatizada de las subregiones del lóbulo temporal medial, los investigadores utilizaron el software ASHS-T1, previamente validado en poblaciones con enfermedad de Alzheimer.
Esta herramienta permite segmentar de manera detallada tanto el hipocampo anterior y posterior como otras estructuras corticales relevantes, como la corteza entorrinal, el parahipocampo y las áreas de Brodmann 35 y 36, que abarcan la región transentorhinal. Además, se aplicó un algoritmo complementario (CRASHS) que permite modelar con mayor precisión la superficie del grosor cortical.
«No usamos imágenes novedosas en sí, sino técnicas avanzadas de análisis sobre imágenes estándar que se obtienen habitualmente en clínica», destacó Alexandre Bejanin. «Lo que hicimos fue aplicar un software de segmentación específico que permite cuantificar con gran precisión estas regiones del lóbulo temporal medial, algo que no se había hecho antes en el contexto del síndrome de Down».
Para garantizar la comparabilidad de los datos, los investigadores normalizaron los volúmenes y grosores corticales mediante puntuaciones ajustadas en función de la edad, el sexo y el volumen intracraneal. Además, aplicaron el método ComBat para armonizar los datos procedentes de distintos escáneres de resonancia magnética. La calidad de las imágenes fue evaluada tanto mediante un análisis automático (CAT12) como a través de una revisión visual realizada por expertos.
De forma paralela, se analizaron muestras de líquido cefalorraquídeo de 243 participantes con síndrome de Down, con el objetivo de medir los niveles de biomarcadores clave: la proporción Aβ42/40, la tau fosforilada en la posición 181 (pTau181) y el neurofilamento de cadena ligera (NfL). Estos marcadores biológicos fueron correlacionados con las medidas estructurales cerebrales obtenidas por imagen, lo que permitió profundizar en la relación entre los cambios neurodegenerativos y los indicadores bioquímicos de la enfermedad.
Progresión topográfica y valor predictivo
El análisis reveló una progresión anatómica ordenada de la atrofia, coherente con el patrón clásico de propagación de tau. La corteza entorrinal fue la primera región en mostrar un punto de inflexión en su grosor cortical (EYO = -15,7 años), seguida del hipocampo posterior (EYO = -13,5), Brodmann 35 (-13), el hipocampo anterior (-11,5), el parahipocampo (-9,8) y Brodmann 36 (-9).
El volumen del hipocampo posterior mostró una correlación especialmente fuerte con todos los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo: positiva con Aβ42/40 y negativa con pTau181 y NfL. De todas las estructuras estudiadas, esta región también fue la más eficaz para distinguir a personas asintomáticas de aquellas con síntomas clínicos, con una precisión del 86,3 %. Cuando se integró en un modelo multivariante con la edad, pTau181 y el grosor del parahipocampo, la precisión diagnóstica se elevó hasta un 96,4 %.
«Nuestros datos indican que la resonancia magnética estructural no solo permite detectar cambios tempranos, sino que puede complementar eficazmente los biomarcadores líquidos en la predicción del estado clínico», subrayó Benjamin Buehner, primer coautor del estudio. «Esto es especialmente relevante en síndrome de Down, donde las pruebas cognitivas pueden verse limitadas por el nivel de discapacidad intelectual de base».
Implicaciones para la investigación en alzhéimer
Este estudio proporciona por primera vez un mapa detallado de cómo se afecta el lóbulo temporal medial en la enfermedad de Alzheimer en síndrome de Down, y sitúa el inicio de los cambios estructurales más de una década antes de la manifestación clínica. Esta información es crítica para el diseño de futuros ensayos terapéuticos que busquen intervenir en fases preclínicas y prevenir la neurodegeneración.
Los autores subrayaron que, aunque el diseño transversal impide establecer una secuencia temporal causal, la homogeneidad genética del síndrome de Down y la fiabilidad del modelo EYO otorgan una solidez excepcional a los hallazgos.
