La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha supuesto un cambio de paradigma en el tratamiento del linfoma de células B grandes (LBCL) recidivante o refractario, multiplicando por cuatro la supervivencia libre de progresión en comparación con la terapia estándar de segunda línea. Además, esta innovadora estrategia también se utiliza para tratar otros linfomas no Hodgkin (NHL), como el linfoma de células del manto (MCL) y el linfoma folicular (FL).
Sin embargo, a pesar de estos avances, el fracaso terapéutico sigue siendo un desafío significativo. Más del 50% de los pacientes con LBCL experimentan recaídas o progresión de la enfermedad en los seis meses posteriores al tratamiento, con una mediana de supervivencia global de apenas medio año. Además, la terapia CAR-T conlleva riesgos notables, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC), neurotoxicidad, infecciones graves y citopenias prolongadas.
En este contexto, un reciente estudio, publicado en Nature Medicine, ha buscado herramientas predictivas que permitan identificar a los pacientes con alto riesgo de fracaso antes de iniciar el tratamiento. Los investigadores han diseñado InflaMix (INFLAmmation MIXture Model), un modelo de mezcla gaussiana no supervisado que permite definir un perfil de laboratorio y de citocinas previo a la infusión.
Evaluación de marcadores sanguíneos
Se ha observado que factores como la mutación TP53, una mayor carga tumoral, marcadores inflamatorios elevados y una menor expansión de las células CAR-T influyen negativamente en los resultados. Aunque pruebas avanzadas como el inmunofenotipado genómico aún no están generalizadas en la práctica clínica, algunos biomarcadores accesibles mediante análisis de sangre de rutina han mostrado potencial pronóstico.
En este caso InflaMix permite evaluar antes de administrar la terapia CAR-T y relacionar los resultados con una respuesta deficiente a la enfermedad y con la supervivencia de los pacientes con linfoma tratados con CAR-T dirigido a CD19.
La herramienta, que solo requiere un análisis de sangre, ofrece una evaluación cuantitativa imparcial de 14 marcadores sanguíneos, de los cuales 11 son de uso rutinario en pacientes con linfoma. Además, puede implementarse incluso cuando solo se dispone de seis parámetros clave: hemoglobina (Hgb), lactato deshidrogenasa (LDH), proteína C reactiva (PCR), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) y albúmina.
Se identificaron dos grupos distintos de pacientes: «inflamatorio» y «no inflamatorio«. La segmentación de estos grupos se realizó utilizando el método de Aproximación y Proyección de Colector Uniforme (UMAP), logrando una asignación precisa con una probabilidad superior al 88%.
El grupo inflamatorio se caracteriza por niveles elevados de marcadores inflamatorios y citocinas, y desde el punto de vista clínico, muestra una mayor prevalencia de enfermedad refractaria primaria (64% frente al 23%). Además, los pacientes en este grupo presentaban una mayor carga tumoral basal, reflejada en valores elevados de LDH y en características radiómicas del linfoma observadas en la última evaluación PET-CT previa a la terapia CAR-T.
Vínculo entre la inflamación y resultados negativos de las CAR-T
El vínculo entre inflamación y malos resultados en la terapia CAR-T ha sido respaldado por estudios previos, que han demostrado que la carga tumoral y ciertos marcadores inflamatorios derivados de células mieloides, como la interleucina-6 (IL-6) y las células supresoras mieloides, están asociados con una menor probabilidad de respuesta duradera.
Esto sugiere que la inflamación de origen mieloide podría comprometer la activación y expansión de las células CAR-T. Sin embargo, otros estudios han señalado que las características inmunológicas del microambiente tumoral en el LBCL no se correlacionan necesariamente con la densidad de células mieloides, lo que indica una relación más compleja.
La asignación de clústeres mediante InflaMix ha permitido identificar con consistencia el papel de IL-6, PCR y ferritina en el fracaso del tratamiento con CAR-T. No obstante, también ha evidenciado la existencia de otros factores más allá de la carga tumoral y los marcadores inflamatorios individuales, lo que ha mejorado la capacidad predictiva del modelo. No obstante, se requieren estudios adicionales para profundizar en la relación entre estos clústeres y el entorno inmunológico tumoral, así como en el impacto sobre la función de las células CAR-T.
De acuerdo con los investigadores, InflaMix representa una herramienta innovadora para estratificar a los pacientes en función de su perfil inflamatorio y podría complementar otras estrategias multimodales que incorporen características clínicas, genómicas y radiómicas. Además, su aplicabilidad podría extenderse más allá de la terapia CAR-T, siendo útil en otras inmunoterapias como el bloqueo de puntos de control inmunitarios o el trasplante de células madre.
No obstante, el estudio tiene ciertas limitaciones. InflaMix se derivó de una cohorte retrospectiva de un solo centro, por lo que se requieren estudios prospectivos adicionales para validar su utilidad en tiempo real y evaluar su aplicabilidad en diferentes contextos clínicos. Asimismo, el modelo no considera todos los factores que pueden influir en la eficacia de la terapia CAR-T. Aun así, su integración en la práctica clínica podría facilitar la toma de decisiones y el diseño de ensayos clínicos para optimizar los resultados terapéuticos en pacientes con linfomas resistentes.
