La metástasis es un proceso altamente complejo en el que las células cancerosas deben adaptarse a distintos microambientes a medida que se propagan hacia tejidos distantes. En las últimas décadas, se ha evidenciado que este fenómeno no solo depende de alteraciones intrínsecas de las células tumorales, sino también de factores externos relacionados con el microambiente tumoral (EMT). Un ejemplo claro de ello es la obesidad, que se ha identificado como un factor que favorece la progresión de diversos tipos de cáncer, incluyendo los de endometrio, ovario, páncreas, colon y mama.
En este contexto, un nuevo estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicado en Nature, ha analizado cómo una dieta rica en grasas (DGA) influye en la metástasis, con un enfoque particular en el papel de las plaquetas en la formación de nichos premetastásicos (PMN).
Para que el cáncer se disemine a otros órganos, es necesario que las células tumorales abandonen el tumor primario, viajen a través del torrente sanguíneo y se establezcan en un órgano distante, donde proliferarán. En algunos casos, el tumor primario envía previamente moléculas que modifican el entorno del órgano de destino, creando lo que se conoce como el nicho premetastásico, un espacio que facilita la implantación y el crecimiento de las células tumorales, permitiendo el desarrollo de metástasis.
El papel de la obesidad y las plaquetas
Se sabe que la obesidad está asociada con peores resultados clínicos en mujeres posmenopáusicas y en pacientes con cáncer de mama triple negativo. Además de su impacto en el crecimiento del tumor primario, la obesidad favorece la metástasis de células tumorales hacia los pulmones, un proceso mediado por neutrófilos que implica disfunción vascular y un aumento de la transmigración endotelial de las células tumorales.
Por otro lado, también promueve un estado de inflamación crónica y activa la señalización protrombótica tanto en plaquetas como en células endoteliales, lo que contribuye a un entorno de hipercoagulabilidad en los pacientes con cáncer. Este estado de coagulación exacerbada está vinculado a una menor supervivencia en pacientes con diversos tipos de tumores, destacando el papel clave de las plaquetas en la promoción de la metástasis.
En cuanto a las plaquetas, estas desempeñan un papel crucial en la progresión tumoral mediante diversos mecanismos, ya que pueden interactuar con distintos tipos celulares, como leucocitos, células estromales, endoteliales y cancerosas. En particular, las plaquetas que rodean las células tumorales circulantes son fundamentales para su supervivencia y metástasis, ya que protegen a estas células del reconocimiento y ataque por parte del sistema inmune, facilitando su diseminación y establecimiento en sitios metastásicos.
Las plaquetas también han sido implicadas en la diseminación metastásica temprana en cáncer de colon y melanoma. Tras su activación, liberan factores de crecimiento, citocinas y vesículas extracelulares que facilitan el remodelado de la matriz extracelular (ECM) y participan en el reclutamiento de células hacia los órganos donde se establecen las metástasis. No obstante, aún no se comprende completamente la influencia de factores extrínsecos, como una dieta rica en grasas, sobre la activación plaquetaria y la formación de nichos premetastásicos (PMN).
Dieta rica en grasas
En este estudio se ha demostrado que una dieta rica en grasas favorece la generación de nichos premetastásicos (PMN) en órganos distales, lo que facilita la localización de las células metastásicas. Los datos obtenidos muestran que esta dieta contribuye a la activación plaquetaria, mejora la permeabilidad vascular y aumenta la sobreexpresión de fibronectina (FN) en los pulmones.
Además, también se observó que el tejido adiposo de ratones alimentados con una dieta rica en grasas secreta elevados niveles de TNF-α, lo que a su vez eleva los niveles de FN y promueve su acumulación en las plaquetas. Los investigadores destacaron que las plaquetas de estos ratones muestran una mayor interacción con las células tumorales dentro de los PMN, fortaleciendo el eje tumor-endotelial-plaquetario.
Una dieta rica en grasas exacerba la localización de células tumorales y la metástasis, aunque este efecto se observó principalmente en modelos de cáncer de mama altamente metastásico. Esto sugiere que tanto los factores intrínsecos como los extrínsecos son determinantes clave para el éxito metastásico, aseguraron los investigadores, destacando la complejidad de las interacciones que facilitan la propagación tumoral.
Intervenciones terapéuticas beneficiosas
Los resultados de esta investigación sugieren que intervenciones terapéuticas, como la administración de anticuerpos antiplaquetarios o modificaciones dietéticas, pueden reducir la localización y el crecimiento de células metastásicas, lo que resalta el potencial de las estrategias dietéticas y la modulación plaquetaria para influir en los resultados de la enfermedad.
Además, el bloqueo de la fibronectina (FN) disminuye las interacciones mediadas por plaquetas entre las células tumorales y las células endoteliales, subrayando su papel clave en este proceso metastásico.
En el caso de pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN), se observó una correlación entre el índice de masa corporal (IMC) y una mayor actividad procoagulante. Aquellos con un tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) más corto presentan un mayor riesgo y menores tasas de supervivencia a los tres años después del tratamiento, lo que sugiere que un TTPa corto podría ser un factor de riesgo en el CMTN antes de la cirugía.
En conjunto, estos hallazgos destacan el impacto de una dieta rica en grasas (HFD) en la activación plaquetaria, la formación de nichos premetastásicos (PMN) y la metástasis en el CMTN, lo que ofrece nuevas posibilidades para identificar dianas terapéuticas y marcadores pronósticos en el manejo del cáncer.
Implicaciones en pacientes humanas
Para analizar las implicaciones de estos resultados en pacientes humanas se examinaron muestras de sangre de pacientes con cáncer de mama triple negativo, tomadas antes de la cirugía y después de la quimioterapia. Los resultados no pudieron confirmar que la obesidad representara un riesgo adicional para la generación de metástasis, pero se observó que las pacientes con una mayor coagulación sanguínea, indicada por un tiempo de protrombina reducido, presentaban un mayor riesgo de recaída a los cinco años.
Estos hallazgos «podrían ayudar a identificar factores adicionales de riesgo en pacientes con cáncer de mama en tratamiento, lo que permitiría un manejo clínico más efectivo de la enfermedad», aseguraron los especialistas.
