Recientes avances en terapias celulares para el tratamiento del cáncer basadas en células cancerígenas han permitido una focalización más precisa y respuestas inmunitarias más robustas. No obstante, el uso de células cancerosas vivas conlleva riesgos de seguridad que requieren el desarrollo de «interruptores de seguridad» eficientes sin comprometer la efectividad de la inmunoterapia. Los interruptores de seguridad actuales tienden a inducir la muerte celular tolerogénica, lo que puede resultar en un microambiente inmunitario tumoral que favorece la inmunosupresión, lo que va en contra de los objetivos terapéuticos.
En este contexto, una novedosa investigación, publicada en Journal of Clinical Investigation, ha diseñado y caracterizado un sistema necroptótico inducible, basado en la proteína quinasa 3 (RIPK3), que cumple un doble papel como interruptor de seguridad e inductor de muerte celular inmunogénica, estimulando así respuestas inmunitarias antitumorales. Este estudio demuestra que la activación del interruptor RIPK3 desencadenó respuestas inmunogénicas notables, como la liberación aumentada de ATP y la expresión de patrones moleculares asociados a daño celular (DAMP).
En concreto, el equipo de investigación ha desarrollado terapias basadas en células cancerosas utilizando células tumorales vivas que no solo atacan directamente a las células tumorales, sino que también estimulan la respuesta del sistema inmunológico, lo que resulta en la muerte celular mediada por dicho sistema. Además, teniendo en cuenta que para mejorar la seguridad de este enfoque terapéutico es fundamental incorporar sistemas suicidas o interruptores de seguridad el equipo profundizó en este aspecto.
Los interruptores de seguridad convencionales, como la timidina quinasa del virus del herpes simple (HSV-TK), la caspasa inducible 9 (iCasp) y el sistema CD20/rituximab, inducen generalmente una forma tolerogénica de muerte celular, lo que puede dar lugar a un microambiente tumoral inmunosupresor (TME, por sus siglas en inglés). Estos efectos indeseados de los interruptores de seguridad actuales contrarrestan los objetivos de la inmunoterapia, al disminuir la respuesta inmunitaria deseada contra las células cancerosas. Debido a estas limitaciones, es urgente explorar sistemas más efectivos para prevenir la muerte celular inapropiada en este contexto.
Muerte celular inmunogénica inducible
Un enfoque terapéutico innovador para el tratamiento del cáncer implica el uso del sistema de muerte celular inmunogénica inducible (ICD), que se caracteriza por la liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMP) y genera una fuerte respuesta inmunitaria contra las células tumorales. A diferencia de la apoptosis, que es una muerte celular no inflamatoria, la necroptosis es un tipo de muerte celular programada que induce la liberación de DAMP y activa el sistema inmunológico. Este proceso depende de las proteínas RIPK1 y RIPK3, que, al oligomerizarse, forman el necrosoma y desencadenan la necroptosis.
Para mejorar la seguridad y la eficacia de las inmunoterapias basadas en células tumorales, el equipo desarrolló un sistema de suicidio necroptótico impulsado por RIPK3, específicamente diseñado para tratar el glioblastoma (GBM). Este sistema optimiza las construcciones de dimerización de RIPK3 para permitir la dimerización condicional y la activación de RIPK3 mediante un fármaco dimerizante, buscando así evitar la regulación negativa de la caspasa y, al mismo tiempo, inducir una respuesta inmunitaria robusta mediante la muerte celular inmunogénica.
Al introducir este sistema en células tumorales de GBM, pudieron demostrar que el interruptor de seguridad RIPK3 no solo mejora la seguridad, sino que también potencia las respuestas inmunitarias antitumorales. Los resultados obtenidos in vitro e in vivo destacan el enorme potencial del sistema necroptótico impulsado por RIPK3 para combinar control de seguridad con un efecto terapéutico mejorado en el tratamiento del cáncer.
Largo plazo
Los resultados del estudio también demostraron que el interruptor de seguridad impulsado por RIPK3 presenta una capacidad única para inducir inmunidad a largo plazo, lo que es un avance significativo en la inmunoterapia contra el cáncer, especialmente en la prevención de la recurrencia tumoral. Los hallazgos subrayan cambios cruciales en las poblaciones de células dendríticas (DC) y linfocitos T después de la activación del sistema RIPK3. La mayor presencia de DC maduras sugiere una mejora en la presentación de antígenos tumorales, lo que potencia una respuesta inmune más eficaz y dirigida. Además, la reducción en las células T CD4+ y CD8+ agotadas indica un cambio hacia células T más funcionales y menos agotadas, lo que favorece una respuesta antitumoral más fuerte.
Asimismo, observaron que una mayor polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1 en el microambiente tumoral resalta una disminución de factores antiinflamatorios, lo que favorece un entorno menos inmunosupresor y más propicio para la vigilancia inmunitaria efectiva. Esta reestructuración del TME no solo ayuda a la eliminación de las células tumorales, sino que también crea condiciones que favorecen una inmunidad a largo plazo.
Estos hallazgos subrayan que el sistema impulsado por RIPK3 no solo elimina las células tumorales, sino que también remodela el paisaje inmunológico, reduciendo el riesgo de recurrencia y potenciando la respuesta inmunitaria frente a futuros desafíos tumorales. Este enfoque se alinea con la visión emergente en oncología de que un tratamiento eficaz contra el cáncer debe reprogramar el sistema inmunológico para prevenir la reaparición tumoral, además de destruir las células.
