Un equipo internacional de investigadores de la Universidad de Umeå (Suecia) ha logrado demostrar que una estructura de ADN considerada durante décadas una rareza de laboratorio existe realmente en las células humanas y desempeña un papel crucial en la regulación genética y la replicación del ADN. El hallazgo, publicado en Nature Communications, sitúa al llamado i-ADN —o i-motif— en el centro de procesos celulares fundamentales y abre nuevas vías para el desarrollo de fármacos contra el cáncer.
«Puedes pensar en el i-ADN como una especie de ‘estructura de escondite’ en la molécula de ADN», explicó Pallabi Sengupta, primera autora del estudio e investigadora postdoctoral en el Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica de la Universidad de Umeå. «Su formación está estrechamente controlada en el tiempo y debe resolverse en el momento preciso. Creemos que desempeña un papel importante en la regulación genética».
La imagen más conocida del ADN es la de una doble hélice en forma de escalera retorcida, con pares de bases bien definidos —adenina con timina y citosina con guanina— formando los peldaños. El i-ADN, sin embargo, rompe con este esquema.
Se trata de una estructura altamente inusual, formada por una sola cadena de ADN que se pliega sobre sí misma hasta generar una conformación de cuatro hebras, similar a una escalera distorsionada y anudada. En lugar de los emparejamientos clásicos de bases, el i-ADN se estabiliza mediante interacciones entre citosinas.
Estas estructuras son extremadamente transitorias y sensibles al entorno celular, lo que llevó durante años a pensar que eran demasiado inestables para existir dentro de las células vivas. Gracias a nuevas técnicas experimentales, el equipo de Umeå ha podido demostrar que el i-ADN aparece de forma breve y controlada, justo antes de que comience la replicación del ADN.
PCBP1, la proteína que controla el “nudo”
El estudio identifica a la proteína PCBP1 como un regulador clave de este proceso. PCBP1 se une de forma selectiva a los i-motifs y los desenrolla en el momento preciso, permitiendo que la maquinaria de replicación avance con normalidad.
«Si estas estructuras no se abren a tiempo, pueden bloquear la replicación del ADN, aumentando el riesgo de daño genético», señaló Sengupta. Este daño es una de las características asociadas a una mayor vulnerabilidad al cáncer.
Los investigadores comprobaron además que no todos los i-ADN son iguales. Su estabilidad depende de la secuencia subyacente y, en particular, del número de citosinas que mantienen unido el «nudo».
«Cuantos más pares de citosina mantengan la estructura, más difícil es resolverla», explicó Nasim Sabouri, profesor de la Universidad de Umeå y director del estudio. «En algunos casos pueden formarse estructuras híbridas que aumentan aún más su estabilidad».
Regulación fina durante el ciclo celular
Uno de los avances clave del trabajo ha sido demostrar que la acción de PCBP1 es selectiva y dependiente del momento del ciclo celular. Lejos de desenrollar indiscriminadamente todos los i-motifs, la proteína actúa sobre un subconjunto concreto, especialmente durante la transición entre las fases G1 y S, cuando la célula se prepara para duplicar su ADN.
Mediante la sincronización de células y técnicas de inmunoprecipitación de cromatina, los investigadores observaron que los i-motifs alcanzan un pico transitorio en la fase G1/S y se resuelven al inicio de la fase S, coincidiendo con una mayor ocupación de PCBP1 en esas regiones del genoma.
«Al conectar los mecanismos moleculares con los efectos reales en las células, podemos demostrar que esto es biológicamente relevante y no un fenómeno de laboratorio», subrayó Ikenna Obi, coautora del estudio.
Cuando PCBP1 se reduce experimentalmente, las células quedan bloqueadas en la transición G1/S, aumenta el daño en el ADN y se frena la replicación, lo que confirma el papel esencial de esta proteína en la fidelidad del ciclo celular.
Implicaciones directas para el cáncer
Un hallazgo especialmente relevante es que muchos i-motifs se localizan en regiones reguladoras de oncogenes, genes implicados en el desarrollo del cáncer. Esto sugiere una relación directa entre la dinámica del i-ADN, la regulación genética y la enfermedad.
Las células cancerosas suelen experimentar un alto estrés de replicación debido a su rápida división. En ese contexto, cualquier alteración en la resolución del i-ADN puede tener consecuencias graves.
«Si podemos influir en el i-ADN o en la proteína que lo desenrolla, podríamos empujar a las células cancerosas más allá de su límite de tolerancia», apuntó Sabouri. «Esto abre vías completamente nuevas para el desarrollo de fármacos».
El trabajo redefine el i-ADN, que pasa de ser considerado una curiosidad estructural a convertirse en un elemento dinámico y regulado del genoma humano, esencial para la replicación y la estabilidad celular.
Aunque los experimentos se han realizado principalmente en células HeLa, los autores subrayan la necesidad de validar estos mecanismos en otros tipos celulares. Aun así, el estudio sienta las bases para explorar el i-ADN como una nueva diana terapéutica y amplía nuestra comprensión de la complejidad estructural del ADN más allá de la doble hélice clásica.
