El virus responsable de la COVID-19, el SARS-CoV-2, es capaz de desarrollar mutaciones similares a las de variantes que terminaron circulando ampliamente en la población, incluso cuando se replica en condiciones controladas de laboratorio. Así lo revela una investigación publicada recientemente en Journal of Virology, dirigida por Celia Perales y Esteban Domingo, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC-UAM), en colaboración con el laboratorio del Luis Enjuanes (CNB-CSIC).
El hallazgo, obtenido a partir del análisis de cultivos celulares iniciados con una única partícula infecciosa, demuestra que el SARS-CoV-2 tiene la capacidad de generar espontáneamente algunas de las mutaciones clave que han definido a variantes de preocupación, como las que impulsaron las olas sucesivas de la pandemia. Esta capacidad intrínseca podría utilizarse para anticipar futuras variantes antes de que se propaguen, lo que supondría un avance significativo en la vigilancia del virus y en la mejora del diseño de vacunas adaptadas.
Variabilidad genética de la COVID-19
Aunque el SARS-CoV-2 presenta menos mutaciones en comparación con otros virus de ARN, el estudio confirma que esa variabilidad, aunque reducida, puede tener un impacto real. Según los autores, esta baja tasa de mutación podría estar relacionada con la propia biología del virus, incluida su menor tolerancia a cambios en su extenso genoma. Sin embargo, incluso en ausencia de presiones selectivas externas, como la inmunidad colectiva o el uso de fármacos, el virus genera cambios que resultan relevantes.
«Lo relevante de este trabajo es que permite entender mejor cómo el SARS-CoV-2 genera variantes relevantes incluso en ausencia de presiones selectivas externas», explicó Celia Perales. «Si podemos identificar con antelación las mutaciones que el virus tiende a generar de forma espontánea, podríamos anticipar cuáles de ellas tienen más posibilidades de aparecer en variantes futuras».
Esteban Domingo, experto en evolución de virus de ARN, subraya la importancia de observar no solo las variantes que ya circulan, sino también los patrones internos del virus: «El SARS-CoV-2 sigue generando sorpresas. A pesar de que su variabilidad sea menor que en otros virus de ARN, su capacidad de adaptación sigue siendo un riesgo para la salud global».
Aplicaciones para vigilancia y vacunas
El trabajo abre la puerta a un nuevo enfoque de vigilancia complementario a los sistemas de seguimiento genómico actuales, centrados en variantes circulantes de COVID-19. Mediante el análisis de las mutaciones que surgen en laboratorio, los investigadores podrían detectar con antelación los cambios que aumentan la transmisibilidad o reducen la eficacia inmunitaria, permitiendo actualizar las vacunas o ajustar las medidas de control con mayor rapidez.
Los autores destacan, sin embargo, que los cultivos celulares no replican exactamente las condiciones de transmisión natural. Aun así, estos modelos aportan información valiosa sobre los límites de la variabilidad del virus y su potencial evolutivo, lo que podría ser clave para anticipar futuras oleadas de infección.
Este estudio forma parte de una línea de investigación más amplia centrada en los mecanismos de variabilidad de los virus de ARN. En el caso del SARS-CoV-2, conocer cómo, cuándo y por qué surgen ciertas mutaciones podría marcar la diferencia en la respuesta global frente a nuevas variantes, especialmente en contextos donde la inmunidad decae o surgen formas de escape inmunológico.
Una variabilidad más contenida, pero no menos significativa
En profundidad, el estudio analiza cómo el SARS-CoV-2 genera variaciones genéticas en condiciones de laboratorio y sugiere que, a pesar de presentar una menor tasa de mutación que otros virus de ARN, su capacidad de generar variantes relevantes no debe subestimarse.
Los investigadores comprobaron que cada genoma viable de la COVID-19 generado en cultivo presenta una media de 2,8 modificaciones genómicas, lo que supone unas 0,09 mutaciones por cada 1.000 nucleótidos. Esta cifra es hasta seis veces menor que la observada en otros virus de ARN como el virus de la hepatitis C, el virus de la fiebre aftosa o el bacteriófago Qβ. Esta diferencia, señalan, puede explicarse por una menor tasa de mutación del SARS-CoV-2, una menor tolerancia a los cambios en su extenso genoma, o una combinación de ambos factores.
Además, el equipo también observó que incluso en estos entornos controlados, el virus genera de forma frecuente genomas defectuosos (DVG) como resultado de recombinaciones dentro o entre fragmentos de ARN. Aunque estos genomas no son funcionales por sí solos, pueden aportar al reservorio genético del virus mutaciones que luego se integran en variantes viables, lo que añade complejidad a la evolución del SARS-CoV-2.
«Durante el desarrollo de una placa viral en laboratorio, se generan mutaciones y deleciones que pueden alcanzar cierto grado de dominancia, aunque no provengan de genomas infecciosos», explican en el trabajo. Sin embargo, el hecho de que estas variantes sigan siendo infecciosas y acumulen mutaciones con el tiempo indica que el virus mantiene su capacidad evolutiva incluso en condiciones de replicación limitada.
El espectro mutante de los subclones de tercera generación mostró una frecuencia dominante de mutaciones puntuales en rangos bajos (entre 0,1% y 0,49%), un patrón similar al observado en muestras clínicas de pacientes infectados. Esta tendencia, señalan, podría reflejar el coste evolutivo que implica para un virus con genoma grande acumular demasiadas mutaciones, ya que muchas de ellas afectan negativamente a su capacidad de replicarse o infectar nuevas células.
Entre las mutaciones observadas en la COVID-19, algunas afectan a la proteína nsp12, una enzima clave en la replicación del virus. Dos sustituciones en particular, L514P y L727P, ya habían sido detectadas previamente en muestras de pacientes de la cohorte de Madrid, lo que refuerza la idea de que los cambios observados en laboratorio pueden reflejar mutaciones con relevancia clínica real.
