El cáncer debe entenderse como una enfermedad sistémica y heterogénea, en la que la diseminación celular puede producirse en fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Esa fue la idea que articuló la intervención de Paloma Bragado, de la Universidad Complutense de Madrid, durante el XI Simposio Biopsia Líquida, celebrado en Santiago de Compostela. Bragado subrayó que las células tumorales pueden abandonar el tumor primario incluso antes de que este esté plenamente establecido, persistir en otros tejidos durante largos periodos y condicionar tanto la evolución de la enfermedad como el riesgo de recaída.
Que “el cáncer no empieza ni termina en el tumor primario” fue una de las ideas centrales de su intervención. Por ello, Bragado defendió que la progresión tumoral debe entenderse como un proceso sistémico, dinámico y profundamente heterogéneo, en el que la diseminación celular ocurre mucho antes de que la enfermedad sea clínicamente evidente.
Durante su ponencia, la investigadora puso el foco en dos poblaciones celulares pequeñas, raras y difíciles de detectar, pero con un impacto decisivo en el pronóstico del paciente: las células tumorales circulantes (CTCs) y las células tumorales diseminadas (DTCs). Estas células, explicó, “no solo son responsables de la metástasis, sino que cuestionan los modelos clásicos que situaban la diseminación como un evento tardío del cáncer”.
Las CTCs son células cancerosas que se desprenden del tumor primario y acceden al torrente sanguíneo. Desde ahí, solo una fracción muy pequeña consigue sobrevivir a las condiciones adversas de la circulación y alcanzar tejidos distantes. Una vez abandonan el vaso sanguíneo mediante extravasación, pasan a denominarse DTCs. “La exposición a microambientes tisulares distintos condiciona su destino: muchas mueren, otras permanecen inactivas durante largos periodos y solo una minoría adquiere capacidad proliferativa y metastásica”, señaló la experta.
Al comparar CTCs y DTCs, Bragado destacó que ambas comparten rasgos esenciales, como que son poblaciones celulares muy escasas, se asocian a un pronóstico desfavorable y muestran resistencia a los tratamientos antitumorales. Además, mencionó que solo una subpoblación dentro de ellas posee auténtica capacidad metastásica.
Sin embargo, explicó que existen diferencias clave. En primer lugar, confirmó que las CTCs se localizan en la sangre y presentan una vida media corta, mientras que las DTCs residen en órganos o tejidos distantes y pueden persistir durante años. Desde el punto de vista clínico, añadió que las CTCs ofrecen una ventaja clara al poder detectarse mediante biopsia líquida, una técnica mínimamente invasiva, frente a las DTCs, cuyo estudio suele requerir muestreos de médula ósea o ganglios linfáticos.
Uno de los mensajes más contundentes de su exposición fue que la diseminación tumoral es un evento temprano. “Más del 50% de los pacientes presentan enfermedad diseminada en el momento del diagnóstico, lo que implica que el proceso metastásico puede iniciarse incluso antes de que el tumor primario sea clínicamente detectable”, sostuvo.
Según explicó, existen al menos dos rutas de diseminación: una diseminación temprana, que puede originarse a partir de células premalignas, y una diseminación tardía, que ocurre cuando las células se desprenden de un tumor ya establecido. Ambas poblaciones pueden coexistir en los órganos metastásicos y evolucionar en paralelo al tumor primario.
La explicación de las recaídas tardías fue otro de los ejes de la sesión. Tras la cirugía y el tratamiento del tumor primario, muchos pacientes entran en una fase conocida como enfermedad mínima residual (EMR). “Durante este periodo no se detecta enfermedad activa, pero persisten DTCs en estado de latencia”, argumentó.
A continuación, subrayó que estas células durmientes pueden permanecer inactivas durante meses o años, y la latencia no es un “estado irreversible”. Bajo determinadas condiciones del microambiente, estas células pueden reactivarse y dar lugar a metástasis. La duración de esta fase varía según el tipo de cáncer: los tumores de mama ER+ y de próstata presentan latencias largas; el cáncer de colon, latencias intermedias; y el cáncer de pulmón, latencias cortas.
“La evidencia clínica de esta dormancia se observa, por ejemplo, en trasplantes de órganos, donde DTCs indetectables en donantes aparentemente curados pueden desencadenar metástasis rápidas en receptores inmunosuprimidos”, precisó.
Durante la charla describió los principales rasgos biológicos de las DTCs durmientes: quiescencia (fase G₀), alta capacidad de supervivencia, reversibilidad del estado de latencia, reprogramación metabólica, fenotipo mesenquimal y propiedades asociadas a células madre, junto con una marcada plasticidad epigenética.
Neuropilina-2
Uno de los bloques experimentales más relevantes de Bragado fue la presentación de la investigación llevada a cabo por Leire Recalde Percaz, quien mostró el papel clave de la Neuropilina-2 (NRP2) en la activación de DTCs en pulmón. “Sus datos indican que niveles elevados de NRP2 se asocian a menor supervivencia global y a un estado proliferativo de las células tumorales”, argumentó Bragado.
Asimismo, explicó que la eliminación genética de NRP2 reduce el tamaño de las metástasis pulmonares y favorece la quiescencia de las DTCs. “A nivel mecanístico, el microentorno pulmonar, a través de la secreción de TGFβ1 por fibroblastos y macrófagos, incrementa la expresión de NRP2, promoviendo la reactivación metastásica”, argumento.
Otro trabajo destacado por Bragado fue el presentado por Paula Linzoain Agos, centrado en carcinoma escamoso de cabeza y cuello. En él se mostró una dicotomía clara: la sobreexpresión de FGFR2 se asocia a células proliferativas, mientras que FGFR1 caracteriza a células durmientes.
“El uso del inhibidor FGFR Infigratinib reveló una vulnerabilidad inesperada: mientras que en células activas el tratamiento detiene el crecimiento, en células durmientes induce apoptosis, abriendo nuevas oportunidades terapéuticas”, afirmó.
La sesión de Bragado incluyó también una nueva línea de investigación en cáncer de próstata basada en cribados genómicos mediante CRISPR/Cas9, realizada por Álvaro Gutiérrez Uzquiza, Inés de la Guía-López y María Rodrigo Faus. “Este enfoque permite identificar genes impulsores de la metástasis y del tropismo hacia órganos específicos, avanzando hacia una oncología de precisión”, advirtió.
Para finalizar con su intervención, resumió dos grandes estrategias terapéuticas frente a las DTCs: mantenerlas en estado durmiente, mediante el bloqueo de NRP2, o eliminarlas directamente, utilizando inhibidores de FGFR. “Ambas estrategias deben enfrentarse a la heterogeneidad celular y a los riesgos asociados a tratamientos prolongados o incompletos”, precisó.
Evolución del cáncer
Tras la presentación de Bragado, Andrea Sottoriva, del Human Technopole (Milán), abordó un panorama detallado sobre cómo los tumores cambian a lo largo del tiempo, ilustrando que “el cáncer cambia con el tiempo a través de un proceso evolutivo”. Esta afirmación, respaldada por décadas de investigación, sitúa al cáncer en un marco de dinámica clonal comparable a los procesos que Charles Darwin describió para la evolución de las especies.
En el núcleo de esta visión evolutiva está la idea de la “célula fundadora única” (single founder cell), que puede ser una célula madre o progenitora. A partir de ella surgen subclones con mutaciones específicas, algunas de las cuales confieren ventajas selectivas —mutaciones conductoras o “drivers”— que impulsan la proliferación celular. Sottoriva argumentó que estas poblaciones celulares se despliegan en diferentes fases, desde un carcinoma in situ (CIS) confinado hasta expansiones difusas en distintos ecosistemas tumorales, lo que puede derivar en recurrencias o metástasis. Sottoriva enfatiza que el tratamiento médico actúa como presión selectiva, moldeando la evolución del tumor de manera similar a la selección natural.
Para analizar esta compleja dinámica, precisó que el equipo de Human Technopole combina física estadística y aprendizaje automático, herramientas que permiten medir tasas de mutación, selección positiva y negativa, y evaluar cómo estas fuerzas modelan la distribución espacial y temporal de las células tumorales. “Diagramas de linaje celular muestran cómo algunas células con ventajas de aptitud proliferan más rápido, mientras que histogramas de frecuencia alélica identifican subclones específicos dentro del tumor”, aseguró.
Este enfoque se ha aplicado con éxito en estudios de medicina de precisión pediátrica, como SMPaed, que analiza la evolución del cáncer en niños a través de dos vertientes: un brazo clínico y un brazo de investigación. El experto subrayó que el primero se centra en el análisis de tejidos tumorales en recaída mediante Panel-Seq, identificando variantes de un solo nucleótido (SNVs), fusiones genéticas y variaciones en el número de copias (CNVs). El brazo de investigación, en paralelo, compara muestras de diagnóstico y recaída, empleando técnicas como secuenciación de genoma completo de baja cobertura (lpWGS) y análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA). “Este último permite detectar cambios genómicos de manera no invasiva mediante fragmentómica, observando patrones de ruptura del ADN en plasma”, señaló.
Seguidamente, insistió en que en la cohorte del estudio SMPaed, que abarca 401 pacientes con distintos tipos de tumores pediátricos (gliomas, meduloblastomas, neuroblastomas, sarcomas, y linfomas), se identificaron mutaciones recurrentes en genes clave como TP53, TERT, NF1, SETD2 y PTEN. Un hallazgo particularmente relevante es que muchas mutaciones de TP53 se encuentran tanto en el diagnóstico como en la recaída, sugiriendo que son mutaciones fundadoras que marcan la base de la evolución tumoral. “Estos resultados, publicados por George et al., 2025, en Cancer Discovery, ofrecen una ventana única para comprender cómo se desarrollan y persisten los subclones tumorales”, matizó.
A continuación, Sottoriva recurrió al estudio MAYA, enfocado en cáncer colorrectal metastásico, y que aborda otro aspecto crítico: convertir tumores inmunológicamente inactivos en activos para mejorar la respuesta a inmunoterapia. En la primera fase, explicó que 135 pacientes recibieron temozolomida (TMZ), mientras que solo 33 continuaron a la fase combinada con Ipilimumab y nivolumab, alcanzando un 36% de supervivencia libre de progresión superior a ocho meses.
En su charla, Sottoriva destacó que la tecnología ha sido clave para estos avances. “Métodos de secuenciación de alta precisión, como el uso de UMIs (Unique Molecular Identifiers) en exoma completo, permiten distinguir mutaciones reales de errores de lectura, aumentando la sensibilidad del análisis genómico. Herramientas como LOBSTER aplican aprendizaje automático para deconvolucionar subclones a partir de ctDNA, identificando mutaciones troncales, expandidas, transitorias o subclonales con precisión temporal”, insistió.
Un ejemplo destacado por el experto italiano fue el gen MSH6, implicado en la reparación de desajustes del ADN (MMR). Las mutaciones en MSH6, especialmente la T1219I, se encontraron en 11 de 28 pacientes y aumentaron tras el tratamiento con TMZ del 3,57% al 29,85%. “Estas mutaciones actúan como un marcador de la huella genética del fármaco, mostrando cómo la terapia misma puede dirigir la evolución de los clones tumorales mediante firmas mutacionales específicas, como SBS11 asociada a TMZ”, dijo.
Más allá de la genética, precisó que la fragmentómica y la accesibilidad epigenómica permiten evaluar cómo la estructura del ADN y la actividad de factores de transcripción cambian durante la progresión tumoral. En este contexto, resaltó que “estudios recientes indican que la progresión del tumor se asocia con alteraciones en la diferenciación de leucocitos, activación de células T y regulación de citoquinas, revelando un vínculo directo entre evolución clonal y respuesta inmune”.
