El venetoclax, un inhibidor selectivo de la proteína BCL2, ha emergido como un tratamiento prometedor para el mieloma múltiple (MM), especialmente en pacientes que presentan la translocación t(11;14). En este contexto, investigadores de la Escuela de Medicina Icahn del Monte Sinaí de Nueva York han revelado cómo la genética influye en la efectividad del venetoclax para tratar el MM. Bajo el titulo «Predictores de la respuesta al venetoclax y el potencial terapéutico de la inhibición de CDK7 en el mieloma múltiple», el estudio se ha publicado en la revista Blood Neoplasia.
El objetivo de la investigación fue identificar marcadores de sensibilidad y resistencia al venetoclax en una población de pacientes del mundo real, para facilitar el desarrollo de terapias personalizadas. Al analizar datos de secuenciación de ARN (RNA-seq) de pacientes con mieloma múltiple recidivante/refractario tratados con venetoclax, ya sea solo o en combinación con otros fármacos, observaron una nueva firma genética de 6 genes. Esta firma permitió estratificar a los pacientes en grupos de riesgo de recaída, y su relevancia clínica fue validada en dos conjuntos de datos clínicos y ex vivo independientes.
Este estudio es el primero en analizar los marcadores genéticos en pacientes con mieloma múltiple tratados con venetoclax. El venetoclax, un inhibidor de BCL-2, ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del mieloma múltiple en Mount Sinai y otras instituciones, aunque aún no ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) para este uso, a pesar de su aprobación para tratar la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP). El equipo de investigación identificó una firma genética de seis genes que puede predecir la respuesta al tratamiento, y descubrió que la combinación con inhibidores de CDK7 podría potenciar su eficacia.
Combinación con inhibidores de CDK7
Considerando la evidencia existente que resalta el papel de MCL1 en la resistencia a venetoclax en mieloma múltiple y otras neoplasias, junto con nuestros hallazgos sobre la relación BCL2/MCL1 en la respuesta a venetoclax en la cohorte de pacientes utilizada en el estudio, el objetivo fue explorar el potencial de inhibir MCL1 para aumentar la sensibilidad de las células de MM a venetoclax. Los análisis mostraron que los pacientes con ganancia de 1q, donde se localiza MCL1, presentaron mayor resistencia a venetoclax. De este modo, se planteó la hipótesis de que la supresión de MCL1 podría superar esta resistencia y mejorar las estrategias terapéuticas en pacientes con ganancia de 1q.
No obstante, aunque la inhibición directa de MCL1 podría ser una opción, este enfoque conlleva el riesgo de cardiotoxicidad debido al papel esencial de MCL1 en las células cardíacas. Por ello, buscaron una alternativa apuntando a la quinasa dependiente de ciclina 7 (CDK7), cuya inhibición se ha relacionado con la regulación negativa de MCL1, lo que la convierte en una estrategia prometedora para superar la resistencia a venetoclax.
Estudios recientes sugieren que inhibir CDK7 con THZ1 puede suprimir la actividad transcripcional de STAT y sensibilizar los linfomas de células T a los inhibidores de BCL2, lo que respalda su aplicación en MM. Además, se ha demostrado que CDK7 regula programas celulares oncogénicos cruciales para el crecimiento y supervivencia del MM. La inhibición de CDK7 mediante el inhibidor YKL-5-124 mostró una fuerte respuesta terapéutica con efectos mínimos sobre las células normales y produjo regresión tumoral en modelos murinos de MM, lo que aumentó la supervivencia.
Se ha demostrado que CDK7 regula programas celulares oncogénicos cruciales para el crecimiento y supervivencia del MM.
Varios hallazgos significativos
El primer hallazgo significativo fue la validación del valor pronóstico de la translocación t(11;14) en una cohorte del mundo real, junto con una fuerte asociación entre la ganancia del cromosoma 1q y una progresión libre de enfermedad más corta. Esto ha sido previamente vinculado con un mal pronóstico en MM, posiblemente a través del aumento de la expresión de genes clave para la progresión y la quimiorresistencia, como MCL1. MCL1, una proteína antiapoptótica, ha sido implicada en la resistencia a venetoclax, un inhibidor de BCL2, en MM y otras neoplasias malignas. Esto subraya el equilibrio crítico entre los miembros proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia de proteínas BCL2 en la conformación de la sensibilidad al venetoclax.
Con base en el potencial papel de MCL1 en la resistencia a venetoclax, los investigadores exploraron intervenciones terapéuticas dirigidas a MCL1. Optaron por no inhibir directamente MCL1 debido a la cardiotoxicidad asociada, eligiendo en su lugar dirigirse a CDK7, que modula indirectamente los niveles de MCL1 a través de la regulación transcripcional. Se ha demostrado que los inhibidores de CDK inducen la detención del ciclo celular y promueven la apoptosis en varias células cancerosas, incluidas las células de MM, y que su inhibición regula a la baja la expresión de MCL1, lo que podría sensibilizar a las células cancerosas a la apoptosis inducida por venetoclax.
Los experimentos in vitro demostraron que una combinación del inhibidor de CDK7 THZ1 y venetoclax inducía eficazmente la muerte celular en células de MM resistentes a venetoclax. Este hallazgo es consistente con estudios recientes que han demostrado el potencial de combinar inhibidores de CDK, como dinaciclib, con venetoclax para lograr efectos sinérgicos en la eliminación de células cancerosas. Así, esta terapia combinada no solo podría mejorar la eficacia de venetoclax, sino también abordar la resistencia mediada por MCL1. Los hallazgos proporcionan una vía prometedora y justifican seguir investigando esta estrategia terapéutica en MM y otras neoplasias malignas en las que MCL1 desempeña un papel clave en la resistencia a los fármacos.
Finalmente, se identificó una firma de seis genes asociada con la progresión libre de enfermedad en pacientes con t(11;14), con puntuaciones más altas asociadas consistentemente con respuestas menos favorables. Esta firma incluye genes con diversas funciones biológicas, como ATP1B3, involucrado en el mantenimiento del equilibrio iónico celular, y FKBPL, conocido por su papel en el manejo de las respuestas al estrés celular y la progresión del cáncer. Aunque la relación directa entre estos genes y BCL2 o venetoclax será investigada en estudios futuros, su influencia colectiva como firma demuestra un valor pronóstico sustancial. Los datos preliminares de los experimentos indicaron que la eliminación de ATP1B3 sensibiliza significativamente a las líneas celulares de MM con ganancia de 1q al venetoclax, lo que subraya no solo su impacto pronóstico, sino también su potencial como mediador clave de la respuesta al fármaco.
Esta nueva firma genética presenta una herramienta valiosa para mejorar la comprensión de las respuestas específicas de los pacientes al venetoclax y allanar el camino hacia estrategias de tratamiento más personalizadas. Se necesitan estudios futuros para dilucidar mejor la relación mecanística entre estos genes y la resistencia al venetoclax. Sin embargo, será fundamental integrar esta firma molecular con otros factores clínicos y biológicos para mejorar la estratificación del riesgo y orientar las decisiones de tratamiento en pacientes con MM t(11;14).
También te puede interesar…
