Un equipo internacional de científicos ha identificado un regulador esencial para la salud mitocondrial: la proteína fosfatasa PP2A-B55α. Esta molécula actúa como un «interruptor molecular» que equilibra dos procesos fundamentales para la homeostasis celular: la mitofagia y la biogénesis mitocondrial. Sus hallazgos, publicados en la revista Science Advances, abren una prometedora vía terapéutica en enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson.
La supervivencia celular depende en buena parte de la capacidad para mantener sus mitocondrias en buen estado. Estas centrales energéticas celulares deben ser recicladas cuando se dañan —a través de un proceso llamado mitofagia—, al mismo tiempo que se generan nuevas mitocondrias para reponer las eliminadas, en un proceso conocido como biogénesis. Hasta ahora, se sabía mucho sobre las enzimas que promueven la mitofagia, como la ligasa E3 Parkin, pero muy poco sobre cómo se sincronizaban ambos procesos.
Ahora, gracias a un enfoque multidisciplinar que combina espectrometría de masas, transcriptómica y estudios in vitro e in vivo, los autores del estudio han demostrado que “la proteína fosfatasa PP2A-B55α actúa como un regulador dependiente de Parkin del número de mitocondrias”, equilibrando la degradación y la generación mitocondrial.
Eventos de la mitofagia
El estudio revela que tras un daño mitocondrial, esta fosfatasa controla tanto los eventos iniciales como los posteriores de la mitofagia. “Pocos minutos después de la agresión, ULK1 se libera de la regulación inhibitoria de PP2A-B55α”, explican los autores. ULK1 es una quinasa clave para la activación de la autofagia. Esta desinhibición permite que se inicie rápidamente la eliminación de las mitocondrias dañadas.
Horas después, el papel de PP2A-B55α cambia: promueve la translocación nuclear de TFEB, un factor de transcripción maestro que activa genes implicados en la autofagia y la actividad lisosómica. “De 2 a 4 horas después, PP2A-B55α promueve la translocación nuclear de TFEB para favorecer la ejecución de la mitofagia”, detalla el trabajo.
Pero el hallazgo más relevante del estudio va más allá del reciclaje mitocondrial. Los investigadores demuestran que esta misma proteína fosfatasa regula también el nacimiento de nuevas mitocondrias. Lo hace mediante la estabilización de PARIS, un conocido inhibidor de PGC-1α, que es el principal regulador de la biogénesis mitocondrial. “PP2A-B55α controla un programa transcripcional de la biogénesis mitocondrial al estabilizar PARIS, el sustrato de Parkin y el inhibidor de PGC-1α”, indican los investigadores.
Este equilibrio coordinado entre mitofagia y biogénesis resulta esencial para evitar acumulaciones tóxicas de mitocondrias disfuncionales o, en el otro extremo, un déficit de producción energética en la célula. Como destaca el artículo, “la actividad coordinada de las proteínas quinasas y las fosfatasas es clave, aunque las fosfatasas suelen estar menos caracterizadas”. Esta investigación cambia ese paradigma al revelar que PP2A-B55α es un regulador clave del número de mitocondrias.
“La actividad coordinada de las proteínas quinasas y las fosfatasas es clave, aunque las fosfatasas suelen estar menos caracterizadas»
Para probar el impacto fisiológico de esta regulación, los investigadores utilizaron un modelo animal de enfermedad de Parkinson en Drosophila melanogaster. La eliminación de la proteína homóloga a PP2A-B55α en mosca —conocida como Tws— consiguió revertir algunos de los principales síntomas del modelo, como los defectos motores o las anomalías en la estructura mitocondrial. “La eliminación de PP2A-B55α rescata fenotipos neurodegenerativos en un modelo murino de enfermedad de Parkinson”, concluyen los autores.
Además, el estudio aporta datos novedosos sobre cómo se regula este interruptor molecular en función del tiempo y el contexto celular. La actividad de PP2A-B55α cambia según si la célula está en estado basal o si ha sufrido daño mitocondrial. Este tipo de regulación temporal “se asemeja a la regulación oportuna y ordenada de los eventos de división celular por varias proteínas fosfatasas, incluida la PP2A-B55α”.
Por ejemplo, los investigadores sugieren que ciertas proteínas de andamiaje podrían intervenir en momentos concretos para modular la acción de esta fosfatasa. “Es tentador especular que las proteínas 14-3-3 que interactúan con TFEB pueden prevenir la desfosforilación mediada por B55α en los puntos temporales tempranos de la mitofagia”, plantean.
Recambio mitocondrial
Otro de los aspectos más interesantes del trabajo es que la influencia de PP2A-B55α en la mitofagia no requiere necesariamente un daño celular agudo. “Nuestros hallazgos revelan que B55α influye en el recambio mitocondrial también en células SH-SY5Y diferenciadas por AR, incluso en ausencia de estrés mitocondrial inducido por fármacos”, destacan. Esto sugiere un papel de esta fosfatasa en la mitofagia basal, clave para la homeostasis de células altamente energéticas como las neuronas.
La importancia de este descubrimiento va más allá del campo de la neurodegeneración. Tal y como recoge el estudio, esta vía podría estar implicada también en patologías como las miopatías mitocondriales o incluso en la distrofia muscular de Duchenne, donde la desregulación del equilibrio mitocondrial está bien documentada. “La regulación de la homeostasis mitocondrial mediada por PP2A-B55α también puede ser relevante para algunos trastornos neurodegenerativos humanos adicionales caracterizados por mitofagia y biogénesis mitocondrial desequilibradas”, afirman los autores.
La posibilidad de desarrollar tratamientos que modulen la actividad de PP2A-B55α representa una nueva estrategia terapéutica de alto impacto. Como apuntan en su discusión, comprender y manipular las fases específicas de la mitofagia mediante reguladores como PP2A-B55α podría “permitir que las células respondan a estímulos diferentes y, a menudo, divergentes en un tiempo muy corto”, algo crucial en tejidos vulnerables como el cerebro.
