El carcinoma urotelial (CU), principal tipo de cáncer de vejiga, es una de las neoplasias más frecuentes del aparato urinario con una marcada heterogeneidad clínica que dificulta su tratamiento. En este contexto, un reciente estudio publicado en la revista Frontiers, aporta nuevas claves sobre la expresión del oncogén HER2 en estos tumores y abre la puerta a terapias dirigidas que ya han revolucionado el abordaje de otros cánceres como el de mama o el gástrico.
De acuerdo con el estudio, a nivel global, es el cuarto cáncer más común entre los hombres en Estados Unidos, afectando principalmente a varones de más de 70 años. Entre los factores de riesgo más relevantes se encuentran la predisposición genética (como el síndrome de Lynch), la exposición a agentes químicos, el tabaquismo y el sexo masculino.
HER2: de mama y gástrico a urotelial
El receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2) es una proteína transmembrana perteneciente a la familia de las tirosina quinasas que regula procesos de proliferación y diferenciación celular. Su sobreexpresión está bien caracterizada en cáncer de mama, donde hasta un 30% de los casos muestran amplificación del gen HER2, y en el cáncer gástrico, donde también constituye un marcador terapéutico relevante. En ambos tumores, la introducción de anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra HER2 ha supuesto un cambio de paradigma terapéutico.
Sin embargo, el papel de HER2 en el carcinoma urotelial sigue siendo motivo de debate. Estudios previos han mostrado resultados muy variables: la sobreexpresión oscila entre el 9,4% y el 41,2%, y la amplificación génica puede llegar hasta el 59% según la población analizada. Estas diferencias se atribuyen a la heterogeneidad del tumor, los métodos de detección y los criterios de evaluación empleados.
Un estudio con 111 muestras
Para arrojar luz sobre esta cuestión, los investigadores analizaron 111 muestras de tejido de carcinoma urotelial fijadas en parafina mediante inmunohistoquímica. El objetivo fue determinar los niveles de expresión de HER2 y correlacionarlos con parámetros clinicopatológicos como el sexo, la edad, el tamaño tumoral, el grado histológico, la invasión muscular o la presencia de metástasis.
Los resultados revelaron que el 82,88% (92/111) de las muestras expresaban HER2. La tasa de positividad definida como inmunohistoquímica 2+ o 3+ alcanzó el 59% (66/111). Esta expresión se distribuyó de forma diferente según la localización del tumor:
- 89,7% en los carcinomas originados en la vejiga (64% HER2 positivos).
- 68,8% en la pelvis renal.
- 29,4% en el uréter.
Uno de los hallazgos más consistentes fue la relación entre la positividad de HER2 y el grado histológico: los tumores de alto grado mostraron tasas significativamente mayores de HER2-positivos (65,9%) frente a los de bajo grado (41,4%). En cambio, no se observaron asociaciones relevantes con la edad, el sexo, la invasión muscular, la metástasis ganglionar ni el estadio clínico.
Heterogeneidad y retos diagnósticos
El trabajo confirma una elevada expresión de HER2 en los carcinomas uroteliales, aunque con una notable heterogeneidad incluso dentro de un mismo tumor. En las muestras de alto grado, por ejemplo, se detectaron áreas HER2 negativas adyacentes a zonas con fuerte sobreexpresión, lo que complica el análisis y la interpretación de los resultados.
Esta heterogeneidad ya había sido descrita en estudios previos y contrasta con lo observado en cáncer de mama, donde la positividad de HER2 suele seguir un patrón más homogéneo. De hecho, la proporción de tumores invasivos con HER2 3+ en carcinoma urotelial puede superar el 35%, frente a un 5% en cáncer de mama.
El estándar de detección aplicado en este estudio se basó en el consenso chino de 2021 sobre HER2 en carcinoma urotelial, que actualizó criterios previamente extrapolados del cáncer de mama. Esta adaptación es clave, ya que la biología del tumor urotelial presenta diferencias significativas respecto a otros tumores sólidos.
Implicaciones clínicas y terapéuticas
Aunque la relación entre HER2 y el pronóstico en carcinoma urotelial sigue siendo controvertida, diversos estudios han sugerido que la positividad podría asociarse con un mayor riesgo de recurrencia o mortalidad específica por cáncer. Sin embargo, otros trabajos no han encontrado correlaciones claras, lo que pone de manifiesto la necesidad de seguir investigando en cohortes más amplias y con criterios estandarizados.
Más allá de su valor pronóstico, la expresión de HER2 adquiere relevancia como posible diana terapéutica. En los últimos años, conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos contra HER2 han mostrado eficacia en ensayos clínicos con pacientes de carcinoma urotelial avanzado. Uno de ellos, el RC-48, demostró respuestas significativas incluso en tumores con expresión intermedia (IHC 2+) o discordancia entre inmunohistoquímica y amplificación génica por FISH.
Estos resultados sugieren que, a diferencia de lo que ocurre en cáncer de mama, la intensidad de la sobreexpresión podría no ser el único factor determinante de la respuesta a la terapia. Este aspecto refuerza la idea de que los carcinomas uroteliales presentan una biología particular que requiere enfoques terapéuticos adaptados.
El estudio presenta algunas limitaciones. Se trata de un trabajo unicéntrico, con un número limitado de muestras (111), lo que puede introducir sesgos poblacionales. Además, no se dispone de datos sobre el seguimiento clínico de los pacientes ni sobre su evolución, lo que impide establecer conclusiones firmes acerca del valor pronóstico de HER2 en carcinoma urotelial.
Aun así, los autores subrayan que los hallazgos constituyen una base sólida para avanzar en la aplicación de terapias dirigidas contra HER2 en este tipo de tumores. El alto porcentaje de positividad detectado —especialmente en carcinomas de alto grado— respalda la necesidad de integrar HER2 en la investigación clínica y en futuros ensayos que exploren su valor como biomarcador y diana terapéutica.
