La inmunoterapia ha demostrado ser efectiva en varios tipos de cáncer, suponiendo una revolución para muchos pacientes. Sin embargo, esto no ha sido así en todos los tumores. En este contexto, una colaboración encabezada por investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer (UNICA) del Hospital Universitario 12 de Octubre ha mostrado en modelos animales la eficacia de una nueva inmunoterapia para tratar tumores sólidos, que se basa en fortalecer los linfocitos T.
El estudio, publicado en la revista OncoImmunology, se basa en que la transferencia adoptiva de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL, por sus siglas en inglés) ha logrado resultados destacados en el melanoma, pero los beneficios clínicos en otros tipos de cáncer han sido más escasos. Esto ha sido así incluso después de realizar modificaciones genéticas a los TIL para mejorar su localización en el tumor, su capacidad citotóxica o para superar el agotamiento celular. El proceso de expansión ex vivo de TIL puede inducir cambios en la composición clonal de las células T, lo que probablemente comprometa la reactividad tumoral de las preparaciones de TIL y, en última instancia, el éxito de la terapia con TIL.
Novedoso enfoque
Un enfoque prometedor consiste en la producción de activadores de células T biespecíficos (TCE, por sus siglas en inglés) por células T modificadas genéticamente, conocido como terapia con STAb-T o «células puñal». Este método mejora la eficacia de las estrategias actuales de redirección de células T contra antígenos asociados a tumores en tumores hematológicos.
La técnica consiste en extraer TIL, modificarlos genéticamente en el laboratorio para potenciar su capacidad antitumoral y aumentar su número, y posteriormente reintroducirlos en el paciente para que destruyan el tumor. La notable eficacia terapéutica mostrada en pacientes con melanoma llevó a la aprobación por parte de la FDA en febrero de 2024 de la primera terapia con TIL autólogos para pacientes adultos con melanoma irresecable o metastásico. Sin embargo, en otros tipos de cáncer, la inmunoterapia celular adoptiva con TIL aún no ha mostrado beneficios clínicos significativos.
Para desarrollar este nuevo enfoque, los investigadores estudiaron el repertorio de TCRβ en tumores de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y en TIL expandidos ex vivo de dos pacientes no relacionados. Tras esto generaron TIL que secretan un receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) x anti-CD3 TCE (TIL STAb) y evaluaron su eficacia antitumoral tanto in vitro como in vivo. Para esto, se utilizó un modelo de xenoinjerto derivado de paciente con CPCNP (PDX), en el cual fragmentos tumorales y TIL del mismo paciente se trasplantaron a ratones hIL-2 NOG.
Ampliar sus efectos
Tras realizar este análisis exhaustivo el equipo confirmó que el protocolo estándar de expansión de TIL promueve la pérdida de clones dominantes de células T tumorales y el sobrecrecimiento de clonotipos de TCR reactivos al virus, que eran apenas detectables en los tumores primarios. Además, demostraron la actividad antitumoral de los TIL STAb tanto in vitro como in vivo, al administrarlos por vía intratumoral y sistémica en un modelo de ratón PDX EGFR+ CPCNP autólogo inmunohumanizado.
Actualmente, la eficacia de la inmunoterapia con células STAb-T se está evaluando en un ensayo clínico First-in-human para tratar a pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B). Además, las células STAb-T han demostrado recientemente en el laboratorio y en modelos animales ser más efectivas que la inmunoterapia convencional en el tratamiento del mieloma múltiple.
Por otro lado, el Hospital 12 de Octubre ya comparó la inmunoterapia CAR-T convencional contra mieloma múltiple con la inmunoterapia basada en células puñal o STAb-T en un estudio publicado en Science Translational Medicine. En este probaron las «células puñal» en modelos experimentales de mieloma múltiple y los resultados mostraron que las células STAb-T superaron a las CAR-T al lograr reclutar otras células T del organismo que no han sido modificadas, lo que amplifica el efecto de la terapia contra las células cancerígenas. En algunos pacientes con mieloma múltiple, el antígeno BCMA, que identifica las células tumorales, se encuentra en forma soluble cuando hay alta carga tumoral. Este antígeno soluble impide la actividad de las células CAR-T, pero no afecta a las STAb-T, como muestra esta investigación recientemente publicada.
Este reciente trabajado ha sido coordinado por Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO y de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer (UNICA) del Hospital Universitario 12 de Octubre, y su primera autora es Anaïs Jiménez-Reinoso. Además, han colaborado la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer Pulmón H12O-CNIO; la Unidad de Terapias Avanzadas del Hospital Niño Jesús; el Departamento de Patología del Hospital Universitario 12 de Octubre; y NISOLAB, entre otros.
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