La quimioterapia ha sido clave en la salvación de miles de vidas de pacientes con cáncer. No obstante, estos tratamientos conllevan efectos secundarios y presentan diversas limitaciones, lo que impulsa a la investigación básica a buscar soluciones para superarlos. En este contexto, un reciente estudio sugiere un nuevo enfoque innovador: el uso de «jaulas» moleculares compuestas por pseudopéptidos, capaces de eliminar selectivamente las células cancerosas en microambientes ácidos.
El estudio, publicado en Cell Reports Physical Science, ha sido liderado por un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC), perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Burgos, y ha contado con la participación del Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA-CSIC). Ignacio Alfonso, investigador del IQAC-CSIC y autor principal del estudio, explica a Gaceta Médica los puntos clave de esta investigación.
La quimioterapia contra el cáncer enfrenta dos grandes retos: la falta de selectividad, que provoca efectos secundarios no deseados, y la aparición de quimiorresistencia, un fenómeno por el cual las células cancerosas desarrollan resistencia a los agentes químicos utilizados, lo que reduce la eficacia del tratamiento en algunos pacientes. Además, una de las peculiaridades de las células cancerosas es que su metabolismo genera un entorno ácido en los tumores sólidos. Este pH reducido otorga a las células características especiales que las hacen más resistentes y capaces de migrar a otras áreas del cuerpo, en un proceso conocido como metástasis.
«Un talón de Aquiles de la quimioterapia es la deficiente selectividad que se traduce en indeseados efectos secundarios, por lo que conseguir moléculas con toxicidad selectiva hacia células cancerosas es un importante reto científico», afirma Alfonso. «Una característica de los tumores sólidos es su microentorno ácido, que nosotros hemos aprovechado como peculiaridad respecto a tejidos sanos, así, estas jaulas moleculares presentan una toxicidad hasta diez veces superior en medios ligeramente ácidos como los del microambiente de tumores sólidos, siendo prácticamente inocuas al pH fisiológico de tejidos sanos», explica el investigador.
Entornos ácidos
La capacidad de actuar en estos entornos ácidos es clave para conseguir la eliminación selectiva de células cancerosas. «Adicionalmente, el mecanismo de acción de las jaulas sobre las membranas celulares dificulta que las células cancerosas desarrollen quimioresistencia», asegura Alfonso.
Está bien documentado que el microambiente ácido en los tumores favorece la progresión tumoral, la invasión, la resistencia a tratamientos y la evasión del sistema inmune. Además, muchos de los fármacos utilizados en quimioterapia son ligeramente básicos y se protonan en el entorno tumoral. Esto provoca que adquieran una carga positiva y, por lo tanto, no puedan atravesar la membrana celular, lo que limita su acción citotóxica. En cierto sentido, el entorno ácido de los tumores actúa como una barrera que impide la entrada efectiva de estos fármacos en las células.
«Nuestro diseño de ‘jaulas’ hace que la protonación vaya acompañada de la encapsulación de un anión cloruro, generando una estructura sin carga global que sí se une muy eficientemente a la membrana celular, además activando su acción como ionóforo y citotóxico«, detalla el investigador. «Usando el mismo símil, hemos transformado la barrera inicial del pH ácido en una pasarela», destaca.
El mecanismo de acción por el cual estas «jaulas» transportan cloruro en entornos ácidos es complejo. Tal y como explica el investigador «el cloruro es fisiológicamente muy importante para múltiples funciones celulares y por lo tanto su concentración está altamente regulada en distintas partes de la célula y fuera de ella». Estas «jaulas» actúan como ionóforos, es decir, moléculas transportadoras de iones, co-transportando cloruro y protones a través de las membranas celulares y desregulando la homeostasis. «Esto genera un estrés que termina por inducir la muerte celular», señala Alfonso.
Por otra parte, este efecto lo realizan más eficientemente en medios ligeramente ácidos similares a los de los tumores, lo que se traduce en una mayor toxicidad en esos entornos. Además, en esta investigación también se profundizó en el mecanismo de transporte a nivel molecular. «Las jaulas se localizan selectivamente en la parte lipídica de la membrana», explica. «A un pH ligeramente ácido captan protones, encapsulan cloruro y los transportan de un lado al otro de la membrana, a modo de lanzadera, lo cual se traduce en una toxicidad selectiva, pues al pH fisiológico de tejidos sanos la ‘lanzadera’ no funciona tan eficientemente», destaca.
Aplicación terapéutica de estas ‘jaulas’
Estas ‘jaulas’ derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor eliminan las células cancerosas en condiciones de pH ligeramente ácidas (inferiores a siete), pero resultan inocuas en el pH fisiológico de los tejidos sanos. Sin embargo, este estudio se enmarca en la investigación básica, centrado en el diseño de nuevas moléculas y en el análisis de sus mecanismos de acción, por lo tanto, estas ‘jaulas’ moleculares aún están lejos de una aplicación clínica viable.
«Sin embargo, este estudio representa un avance importante en el campo de ionóforos terapéuticos para tratamiento de cáncer, ya que propone una forma eficiente de controlar la toxicidad de los ionóforos, que había sido hasta el momento un inconveniente para la aplicación clínica de estos», señala el investigador. «Existen muchos grupos de investigación trabajando en este tipo de moléculas para aplicaciones biomédicas y nuestros resultados ofrecen importantes claves moleculares para el diseño y mejora de nuevos fármacos en el futuro», asegura.
Diferencias en el pH de tumores sólidos
En el contexto de la investigación sobre el pH en tumores sólidos, la adaptación de esta tecnología a distintos tipos de cáncer con variaciones en su microambiente ácido es clave. «Este es el avance más importante de nuestro último trabajo: regular la toxicidad de las jaulas como ionóforos a diferentes valores de pH mediante su diseño molecular», recalca Alfonso.
Para ello, los investigadores introdujeron átomos de flúor en los aminoácidos de las estructuras mediante síntesis química. «Lo más interesante, y en algunos casos sorprendente, es que tanto el número como la posición de estos átomos de flúor influyen de manera crucial en la toxicidad, permitiendo que las jaulas pasen de inactivas a activas en función del pH», explica el investigador. «Esto demuestra que, mediante un diseño molecular preciso y una cuidadosa síntesis química, es posible ajustar el valor de pH en el que las jaulas se vuelven citotóxicas», añade.
Estas jaulas moleculares tienen un tamaño extremadamente pequeño, de aproximadamente un nanómetro, lo que equivale a la millonésima parte de un milímetro. Para poner esto en perspectiva, son unas diez mil veces más pequeñas que una célula humana, y por lo tanto, invisibles incluso con los microscopios más avanzados. «En este contexto, las técnicas de fluorescencia y resonancia magnética nuclear se convierten en nuestros ‘ojos’ para observar el comportamiento de estas jaulas», afirma el investigador. «Conviene aclarar que la resonancia magnética que nosotros usamos es diferente a la utilizada en diagnóstico clínico y que en nuestro caso nos proporciona información a nivel atómico de las moléculas, así, midiendo una serie de parámetros podemos ‘ver’ cómo las jaulas se colocan en las membranas de lípidos, cómo captan protones y cloruro, y cómo los transportan», detalla Alfonso.
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