Un estudio liderado por investigadores de Stanford Medicine ha revelado que las células del cáncer de hígado que interactúan estrechamente con las células inmunitarias, conocidas como macrófagos, favorecen la recurrencia del cáncer resistente a los tratamientos convencionales. Sin embargo, dos medicamentos diseñados para bloquear esta interacción lograron eliminar las células cancerosas en dos modelos de ratones con cáncer hepático recurrente, además de retrasar o prevenir la reaparición de los tumores en estos animales.
El carcinoma hepatocelular (CHC) tiende a recurrir debido a la presencia de enfermedad residual mínima (ERM), que permanece después de los tratamientos. En este estudio, publicado en Nature, el equipo de investigación ha identificado los mecanismos que permiten la persistencia de las células tumorales residuales, utilizando muestras de CHC humano post-quimioembolización, concretamente 1,07 millones de células de 108 pacientes, y un modelo transgénico de ratón con ERM. Mediante imágenes citométricas de alta resolución, descubrieron un microambiente espacial donde macrófagos PD-L1+ tipo M2 interactúan con células tumorales con características de células madre. Esta interacción se correlaciona con el agotamiento de las células T CD8+ y una menor supervivencia.
Las células tumorales actúan como células madre cancerosas, permaneciendo latentes e indetectables durante semanas o incluso meses, antes de despertar y comenzar a impulsar el crecimiento de un nuevo tumor. El estudio empleó técnicas avanzadas para mapear con precisión la ubicación de más de un millón de células individuales en más de 100 muestras de tumores hepáticos humanos tras un tratamiento inicial de quimioterapia. Aunque la quimioembolización suele ser efectiva en un principio, sin evidencia visible de cáncer, los tumores tienden a reaparecer en pocos meses.
Millones de células
El estudio de la enfermedad residual en tumores sólidos presenta desafíos significativos debido a que el tejido que persiste tras el tratamiento está mayormente compuesto de células muertas, lo que requiere un número considerable de muestras. Identificar no solo la ubicación exacta de cada célula en relación con las demás en el microambiente tumoral, sino también los genes y proteínas que cada célula produce, ha sido posible gracias a los recientes avances en informática y aprendizaje automático, aseguran en el estudio.
Los investigadores utilizaron biopsias de 108 tumores hepáticos humanos previamente tratados, que incluían más de un millón de células cancerosas. Emplearon una técnica de mapeo espacial, conocida como detección conjunta por indexación (CODEX), para identificar 11 tipos principales de células en estos tumores. De estas, seleccionaron tres tipos de células (células tumorales, macrófagos y células T) para un estudio más detallado. Tras esto, clasificaron estos tipos de células según las proteínas presentes en sus superficies y compararon su prevalencia y localización en tumores hepáticos no tratados con aquellos que habían sido sometidos a quimioterapia. Los resultados revelaron diferencias significativas entre ambos grupos.
Resultados del análisis
En los tumores tratados, se observaron más células cancerosas asociadas con la supresión del sistema inmunológico en comparación con los tumores no tratados. Además, un tipo de macrófago conocido como M2 fue más prevalente en los tumores residuales. Las células cancerosas que persistieron en estos tumores residuales presentaban marcadores en sus superficies que indicaban un fenotipo más similar al de las células madre, incluida una mayor resistencia a la quimioterapia, en comparación con las células cancerosas no tratadas.
Las células cancerosas que persistieron en estos tumores residuales presentaban marcadores en sus superficies que indicaban un fenotipo más similar al de las células madre, incluida una mayor resistencia a la quimioterapia.
Un análisis más exhaustivo de las interacciones entre las células madre cancerosas y los macrófagos tipo M2 puso de manifiesto una comunicación molecular mediada por dos moléculas asociadas al cáncer: TGF beta y PDL1.
La PDL1, una molécula presente en la superficie de ciertas células, actúa inhibiendo las células T. Su función es crucial, ya que ayuda a prevenir enfermedades autoinmunes que pueden surgir de una respuesta inmunitaria excesivamente activa; sin embargo, también puede debilitar la respuesta inmune contra los tumores. Por su parte, el TGF beta es parte de una vía de señalización molecular que puede ser activada por la PDL1, promoviendo así el crecimiento del cáncer y debilitando la respuesta inmunitaria.
En este sentido, investigaciones realizadas en modelos de ratones con cáncer de hígado recurrente demostraron que inhibir la actividad de tanto PDL1 como TGF beta mejoró la respuesta inmunitaria de los animales frente al cáncer, eliminó las células cancerosas en la fase residual y evitó la recurrencia de la enfermedad. Hasta ahora, la conexión entre PDL1 y TGF beta no se habría identificado sin haber observado la cercanía de las células tumorales residuales a los macrófagos tipo M2 en el microambiente tumoral.
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