Un equipo internacional liderado por el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas ha identificado nuevas asociaciones entre variantes patogénicas de los genes BRCA1 y BRCA2 y cuatro tipos de cáncer menos frecuentes, un hallazgo que podría ampliar el alcance de la medicina personalizada en oncología. El trabajo, publicado en ESMO Open, aporta evidencia genética en tumores con opciones terapéuticas limitadas y pronósticos, en muchos casos, desfavorables.
Hasta ahora, las mutaciones en los genes BRCA se han vinculado principalmente con el cáncer de mama y de ovario, así como con tumores de páncreas y próstata. Esta relación ha permitido el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas, como el uso de inhibidores de PARP —fármacos dirigidos que bloquean la capacidad de las células tumorales para reparar su ADN—, consolidando un enfoque de medicina personalizada que ya forma parte de la práctica clínica habitual.
Sin embargo, la evidencia sobre el papel de BRCA en otros tumores menos comunes era escasa. Con el objetivo de cubrir este vacío, los investigadores analizaron la presencia de variantes patogénicas en BRCA1 y BRCA2 en nueve tipos de cáncer que hasta ahora no habían sido estudiados en profundidad desde esta perspectiva: vejiga, hueso, cerebro, cabeza y cuello, sarcoma, piel, testículo, tiroides y uréter.
El estudio se basó en un análisis de casos y controles con 3.489 pacientes diagnosticados con alguno de estos tumores, comparados con 38.842 individuos sin cáncer, todos ellos procedentes del BioBank Japan, un amplio registro nacional que recoge muestras biológicas y datos clínicos. A partir de este análisis, los investigadores identificaron 105 variantes patogénicas entre casi un millar de variantes germinales evaluadas.
Asociaciones significativas
Los resultados muestran cuatro asociaciones estadísticamente significativas. Por un lado, las variantes patogénicas de BRCA1 se vinculan con un mayor riesgo de cáncer de tiroides. Por otro, las variantes de BRCA2 se asocian a un incremento del riesgo de cáncer de vejiga, de cabeza y cuello y de piel.
Uno de los hallazgos más llamativos del estudio es la diferencia por sexo en el caso del cáncer de vejiga. Los investigadores observaron que el impacto de las variantes patogénicas de BRCA2 en el riesgo de desarrollar este tumor es significativamente mayor en mujeres que en hombres. Este resultado, respaldado por un alto grado de heterogeneidad estadística, sugiere que podrían existir factores biológicos o ambientales que modulan este riesgo diferencial.
Entre las posibles explicaciones, los autores apuntan a la mayor frecuencia de cistitis en mujeres, un proceso inflamatorio que podría favorecer la carcinogénesis al inducir daño en el ADN. En este contexto, la presencia de mutaciones en BRCA2 —que comprometen la capacidad de reparación del ADN— podría potenciar el desarrollo tumoral a través de mecanismos de inestabilidad genómica.
El papel de la medicina personalizada
Más allá de este hallazgo específico, el estudio refuerza la idea de que los cánceres menos comunes podrían beneficiarse especialmente de la expansión de la medicina personalizada. Muchos de estos tumores presentan una elevada tasa de diagnóstico en fases avanzadas y una limitada respuesta a los tratamientos convencionales. Por ejemplo, los cánceres de vejiga y de cabeza y cuello en estadio metastásico tienen tasas de supervivencia a cinco años que oscilan entre el 5% y el 20%, y en más de la mitad de los casos de tumores de cabeza y cuello el diagnóstico se produce cuando la enfermedad ya está avanzada.
En este escenario, la identificación de alteraciones genéticas susceptibles de ser tratadas con terapias dirigidas —como los inhibidores de PARP— podría abrir nuevas oportunidades terapéuticas y mejorar el pronóstico de los pacientes. Además, estos hallazgos podrían contribuir en el futuro al desarrollo de estrategias de cribado y vigilancia más precisas en personas portadoras de estas variantes.
«Si bien estudios previos han ampliado el perfil de riesgo de cáncer asociado a las variantes patogénicas de BRCA1/2, consideramos que los tipos de cáncer relativamente menos comunes también se beneficiarían de una mayor evidencia genética, especialmente debido a sus limitadas opciones de tratamiento y su mal pronóstico», señaló Hajime Sasagawa, primer autor del estudio.
En la misma línea, el autor principal, Yukihide Momozawa, destacó que, aunque los resultados no implican cambios inmediatos en la práctica clínica, sí representan un paso importante hacia una medicina más personalizada: «Esperamos que estos hallazgos contribuyan al desarrollo de guías de medicina personalizada para estos cuatro tipos de cáncer».
El trabajo también pone de relieve la importancia de contar con grandes bases de datos poblacionales para estudiar enfermedades menos frecuentes. Mientras que investigaciones previas basadas en estudios familiares incluían menos de 200 casos para este tipo de tumores, el análisis actual ha permitido evaluar más de 300 casos asociados, aumentando la robustez de las conclusiones.
No obstante, los autores reconocen algunas limitaciones. Entre ellas, el uso de historiales médicos autoinformados, que podrían introducir sesgos, o la falta de información clínica detallada que permita analizar aspectos como la agresividad o letalidad de los tumores. Asimismo, subrayan la necesidad de realizar estudios adicionales para confirmar estos resultados y explorar su aplicabilidad en diferentes poblaciones.
En conjunto, los datos obtenidos amplían el mapa de riesgo genético asociado a BRCA y refuerzan el potencial de la medicina personalizada más allá de los tumores clásicos. En un contexto en el que la investigación y los recursos suelen concentrarse en los cánceres más prevalentes, este tipo de estudios abre nuevas vías para mejorar el abordaje de enfermedades menos comunes, ofreciendo nuevas perspectivas tanto en el diagnóstico como en el tratamiento.
