Un equipo del Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada ha dado un paso relevante hacia la aplicación clínica del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) como biomarcador temprano del estado cerebral y de distintos trastornos neurológicos y psiquiátricos. El trabajo, publicado en una revista Scientific Reportars (Nature), analiza de forma sistemática cómo cuantificar en suero humano el BDNF total y sus dos isoformas principales —pro-BDNF y mBDNF— utilizando los inmunoensayos más empleados.
El BDNF es una proteína esencial para el desarrollo, mantenimiento y plasticidad del sistema nervioso. Participa en procesos clave como la neurogénesis, la maduración de las conexiones neuronales y la plasticidad sináptica, base del aprendizaje y la memoria. Su papel es especialmente relevante durante la infancia y la adolescencia, etapas críticas para la maduración cerebral, aunque también está implicado en enfermedades neurodegenerativas y trastornos del estado de ánimo en la edad adulta.
Dos isoformas con funciones opuestas
El BDNF se expresa en el cerebro en dos formas principales: la isoforma precursora (pro-BDNF) y la forma madura (mBDNF). Ambas cumplen funciones diferenciadas e incluso opuestas. Mientras que el pro-BDNF puede favorecer procesos de apoptosis o muerte celular programada y participar en la poda sináptica, el mBDNF promueve la supervivencia neuronal, el crecimiento axonal y la consolidación de sinapsis funcionales.
El equilibrio entre ambas isoformas resulta determinante para la salud del cerebro. Alteraciones en la relación pro-BDNF/mBDNF se han asociado a trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos. Estudios experimentales han mostrado, por ejemplo, que la inhibición de la conversión de pro-BDNF a mBDNF puede inducir fenotipos similares al trastorno del espectro autista, lo que sugiere que esta ratio podría tener valor como biomarcador.
Diversos trabajos han descrito que los niveles periféricos de BDNF —medidos en sangre— disminuyen en la fase aguda de la depresión mayor y durante episodios maníacos en el trastorno bipolar, y que aumentan tras tratamientos eficaces. También se han observado niveles más bajos en fases tempranas de depresión post-ictus y variaciones en otras condiciones, como sarcopenia o endometriosis, lo que amplía su potencial más allá del ámbito estrictamente psiquiátrico.
Sin embargo, la literatura científica muestra una notable heterogeneidad en los niveles descritos. Esta variabilidad puede deberse a factores genéticos (como polimorfismos), al sexo, al estilo de vida —dieta, ejercicio, sueño o consumo de alcohol— y a variables técnicas, como el estado de ayuno o la hora de extracción. A estos elementos se suma un factor clave que el nuevo estudio pone en el foco: el rendimiento desigual de los kits comerciales utilizados para medir las isoformas.
Ante este panorama, los investigadores se propusieron identificar qué inmunoensayos ELISA disponibles en el mercado ofrecen mayor especificidad, sensibilidad, precisión y reproducibilidad para cuantificar BDNF total, pro-BDNF y mBDNF en suero humano.
Qué kits funcionan mejor
El análisis comparó distintos kits ampliamente utilizados. Los resultados indican que el kit Quantikine ELISA para BDNF total (#DBNT00) de R&D Systems es la opción más fiable para medir BDNF total en suero. En el caso de pro-BDNF, tres kits —de R&D Systems, FineTest y Aviscera Bioscience— mostraron buena especificidad y porcentajes bajos de reactividad cruzada con la isoforma madura, situados en torno al 1-2%.
La principal dificultad apareció en la medición específica de mBDNF. Ninguno de los kits evaluados logró una especificidad absoluta. El que mostró mejor desempeño fue el kit Quantikine para BDNF libre humano (#DBD00, R&D Systems), aunque presentó una reactividad cruzada del 9,4% con pro-BDNF, por encima del umbral ideal inferior al 5% recomendado en guías técnicas.
Esta limitación tiene una explicación biológica: la isoforma pro-BDNF contiene en su estructura la secuencia del BDNF maduro, lo que dificulta que los anticuerpos distingan de forma completamente selectiva entre ambas formas. La reactividad cruzada supone, por tanto, un obstáculo técnico relevante para la cuantificación precisa de mBDNF.
Una posible estrategia alternativa
Ante la dificultad de medir directamente mBDNF, el equipo exploró una estrategia alternativa: calcular su concentración de forma indirecta restando los niveles de pro-BDNF a los de BDNF total. Cuando ambas mediciones se realizaron con kits del mismo fabricante, la variación entre el valor medido y el estimado de mBDNF fue de aproximadamente ±15%, considerada aceptable. Sin embargo, al combinar kits de distintos fabricantes, la variación aumentó hasta el 19-21%, lo que refuerza la necesidad de estandarizar procedimientos y utilizar herramientas compatibles.
En conjunto, todos los kits seleccionados para BDNF total y pro-BDNF mostraron alta precisión, sensibilidad y reproducibilidad, con coeficientes de variación intra e interensayo incluso inferiores a los declarados por los fabricantes. Además, el estudio aplicó protocolos rigurosos para minimizar la degradación proteica, como evitar ciclos de congelación-descongelación y utilizar suero —donde las concentraciones son más altas— en lugar de plasma.
Hacia una medicina más preventiva
Para Marieta Fernández, investigadora responsable del grupo A-15 Oncología Básica y Clínica del ibs.GRANADA y autora del estudio, «el BDNF es una proteína fundamental para el equilibrio y la capacidad de adaptación del cerebro a lo largo de la vida. Poder medir de forma fiable sus distintas isoformas en sangre nos acerca a una medicina más preventiva, en la que podamos detectar alteraciones antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente».
Según explica, el trabajo contribuye a identificar «las herramientas más precisas para que este biomarcador pueda trasladarse, con garantías, a la práctica clínica y a estudios de salud pública».
Aunque persisten retos —como mejorar la especificidad en la medición de mBDNF y establecer con mayor precisión la correlación entre niveles periféricos y cerebrales—, los resultados suponen un avance metodológico relevante. La posibilidad de utilizar BDNF y sus isoformas como marcadores de riesgo, pronóstico o respuesta al tratamiento abre la puerta a estrategias de detección precoz y monitorización en salud mental y neurológica.
Además, su aplicación podría extenderse a programas de biomonitorización humana, permitiendo evaluar cómo factores ambientales, incluidos contaminantes, influyen en la salud del cerebro a través de mecanismos moleculares concretos.
El desarrollo de métodos ELISA cada vez más específicos o la validación de estrategias indirectas de estimación serán, según concluyen los autores, esenciales para consolidar el BDNF como un biomarcador fiable. Si estos avances se confirman en estudios poblacionales amplios y con protocolos estandarizados, medir en sangre el equilibrio entre pro-BDNF y mBDNF podría convertirse en una herramienta clave para anticipar y comprender mejor las enfermedades del cerebro.
