Las enfermedades cardiovasculares (ECV) continúan siendo una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial, con una incidencia especialmente preocupante entre la población de edad avanzada. Este fenómeno ha puesto de manifiesto las lagunas que aún persisten en la comprensión de cómo el envejecimiento contribuye al desarrollo de estas patologías.
Hasta ahora, diversos estudios han señalado a las células endoteliales —que recubren el interior de los vasos sanguíneos— como actores centrales en este proceso. Con la edad, estas células experimentan un fenómeno conocido como senescencia, que provoca una pérdida progresiva de su funcionalidad. Esta disfunción endotelial se ha identificado como un factor determinante en la aparición y progresión de las ECV.
Ahora, un nuevo hallazgo procedente de la Universidad de Zúrich (UZH) y publicado en Nature Medicine, ha revelado un elemento adicional en esta compleja ecuación: el microbioma intestinal. Por primera vez, se ha demostrado que las bacterias intestinales y los metabolitos que generan desempeñan un papel directo en el envejecimiento vascular. A medida que las personas envejecen, la composición de su microbiota se altera, lo que provoca una disminución de compuestos beneficiosos con efectos rejuvenecedores y un aumento de sustancias potencialmente nocivas para la salud vascular.
El papel de las bacterias intestinales
Más allá de los metabolitos, la microbiota intestinal produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como el acetato, el propionato y el butirato, conocidos por su papel protector frente a la aterosclerosis y otros factores de riesgo cardiovascular. De estos, el acetato representa más del 70% de los AGCC colónicos que alcanzan la circulación sistémica tras su paso por el metabolismo hepático.
Sin embargo, estudios previos han mostrado que el envejecimiento puede reducir drásticamente, hasta en un 80%, los niveles de acetato fecal, debido al agotamiento de bacterias clave productoras de este compuesto, como Prevotella y Rikenellaceae_RC9_gut_group. Este deterioro en la composición del microbioma se ha observado de forma consistente en pacientes con ECV, y su severidad parece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad.
El papel del acetato en la salud vascular va más allá de su mera presencia en la circulación. En las células endoteliales quiescentes, el acetato se convierte en acetil-CoA dentro de las mitocondrias, lo que permite mantener activo el ciclo del ácido tricarboxílico (ATC) y preservar la homeostasis redox, protegiendo a las células del estrés oxidativo. Además, este compuesto influye directamente en las modificaciones epigenéticas mediante la regulación de la acetilación y desacetilación de histonas, procesos clave para conservar el fenotipo funcional de las células endoteliales.
Ante estos hallazgos, los investigadores plantean que el suministro exógeno de acetato podría representar una vía terapéutica prometedora. Según sus hipótesis, este enfoque ayudaría a contrarrestar el estrés oxidativo y las alteraciones epigenéticas que impulsan la senescencia endotelial, ofreciendo así una estrategia innovadora para prevenir la disfunción vascular relacionada con la edad y reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares en personas mayores.
Relación causal entre la microbiota intestinal y la senescencia endotelial aórtica
En este nuevo estudio se ha demostrado que ciertos componentes de la microbiota intestinal pueden inducir envejecimiento vascular, estableciendo una relación causal entre la bacteria Clostridium sp. ASF356, su metabolito PAA (ácido fenilacético) y la senescencia de las células endoteliales. Este hallazgo, tal y como aseguran los investigadores, abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas basadas en el microbioma para prevenir o tratar la disfunción vascular asociada a la edad.
El equipo identificó que los niveles plasmáticos de PAA aumentan con la edad y se correlacionan con la presencia del gen ppfor en la microbiota, particularmente en Clostridium sp. ASF356. Esta bacteria, enriquecida en microbiomas envejecidos, produce PAA al metabolizar fenilpiruvato mediante la descarboxilación oxidativa, y tanto in vitro como in vivo se comprobó que su presencia induce senescencia en las células endoteliales.
De acuerdo con lo descubierto, el mecanismo identificado es complejo pero revelador: el PAA promueve una sobreproducción de peróxido de hidrógeno (H₂O₂) mitocondrial, dependiente de NOX4, que a su vez causa daño en el ADN, activa componentes del fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP) como IL-1β e IL-6, y detiene la proliferación celular mediante la activación de genes como p16INK4a, p19INK4d y p21WAF1/Cip1. Las células endoteliales tratadas con PAA mostraron disminución de marcadores de proliferación como Ki67, un patrón característico de envejecimiento celular.
Este fenómeno no solo fue observado en cultivos celulares, sino también en modelos animales, donde se evidenció la inducción de senescencia endotelial y alteraciones vasculares similares a las que se observan en ratones envejecidos.
A nivel epigenético, el estudio reveló que el PAA, a través del estrés oxidativo, altera la localización de la HDAC4 —una histona desacetilasa clave— favoreciendo la expresión de moléculas inflamatorias como VCAM1. También se observó una interferencia en la señalización de eNOS, lo que compromete la angiogénesis. En modelos experimentales, el PAA inhibió tanto la fosforilación oxidativa como la glucólisis, reduciendo la producción de ATP y deteriorando la capacidad angiogénica, un proceso esencial para mantener la salud vascular.
Otro hallazgo significativo fue la identificación del acetato de sodio como un posible agente senomórfico. Este ácido graso de cadena corta, cuya producción intestinal disminuye con la edad, logró mitigar los efectos de PAA sobre la senescencia endotelial. Su acción parece estar mediada por la activación de la enzima ACSS2, que convierte el acetato en acetil-CoA, restaurando el metabolismo energético y redox celular a través de la reactivación del ciclo de Krebs, la cadena de transporte de electrones y la regeneración de NAD⁺.
