Las mujeres que padecen un trastorno del sueño asociado a un alto riesgo de desarrollar párkinson u otras enfermedades neurodegenerativas presentan una pérdida de tejido cerebral mucho menor que los hombres, a pesar de mostrar una gravedad clínica similar. Así lo demuestra un amplio estudio internacional con casi 700 participantes, cuyos resultados, publicados en Nature Communications, podrían abrir una nueva vía de investigación sobre el papel de las hormonas —en especial los estrógenos— en la protección del cerebro.
El trabajo se centra en el trastorno de conducta del sueño REM aislado (iRBD), una alteración en la que los pacientes “actúan” sus sueños mientras duermen, con movimientos bruscos o violentos. Aunque a menudo se confunde con una parasomnia benigna, este trastorno constituye el marcador más fiable de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la acumulación anómala de la proteína alfa-sinucleína. Más del 70% de quienes lo padecen desarrollarán con el tiempo enfermedad de Parkinson, demencia por cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica.
«Este trastorno del sueño ofrece una ventana de oportunidad única para estudiar los mecanismos de la neurodegeneración antes de que aparezcan los principales síntomas motores o cognitivos», explicó Shady Rahayel, profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Montreal (UdeM) y líder del estudio.
Los investigadores analizaron 888 resonancias magnéticas cerebrales de nueve centros internacionales —en Canadá, la República Checa, Reino Unido, Francia, Australia, Dinamarca e Italia—, y tras un riguroso control de calidad incluyeron 687 participantes: 343 pacientes con iRBD confirmado mediante polisomnografía y 344 controles sanos.
Un patrón de atrofia muy distinto entre hombres y mujeres
Los resultados fueron contundentes: mientras que el 37% de las áreas corticales mostraban atrofia significativa en los hombres con iRBD, solo el 1% de las regiones se veían afectadas en las mujeres, pese a tener edades y características clínicas similares (alrededor de 67 años).
«Los hombres muestran un adelgazamiento cortical mucho más extenso y severo, especialmente en las áreas motoras, sensoriales, visuales y de orientación espacial», detalló Marie Filiatrault, primera autora del estudio y estudiante de doctorado en la UdeM. Por el contrario, en las mujeres la atrofia fue más restringida y menos intensa, lo que sugiere la presencia de mecanismos de protección específicos del sexo.
Este hallazgo coincide con lo observado en fases más avanzadas de las sinucleinopatías —como el párkinson o la demencia con cuerpos de Lewy—, en las que las mujeres tienden a experimentar una progresión más lenta y una neurodegeneración menos extensa que los hombres. Sin embargo, hasta ahora se desconocía si esta diferencia se manifestaba ya en las fases prodrómicas de la enfermedad.
Las huellas genéticas de la protección femenina
Para entender por qué las mujeres con iRBD parecen más resistentes al daño cerebral, los científicos aplicaron un innovador enfoque de transcriptómica de imágenes, que combina datos de neuroimagen con mapas de expresión génica en el cerebro humano post mortem.
El análisis reveló que las regiones menos afectadas en las mujeres presentaban mayor expresión de genes asociados a la función estrogénica, especialmente los ESRRG y ESRRA, que codifican receptores hormonales relacionados con los estrógenos. Entre ellos, ESRRG resultó particularmente relevante por su elevada expresión en el cerebro y su papel en la función mitocondrial —es decir, en la producción de energía de las neuronas—.
Estos receptores, junto con otros como PPARD, participan en la biogénesis mitocondrial y el metabolismo neuronal, procesos clave para mantener con vida las neuronas productoras de dopamina, las mismas que se pierden en el párkinson. “Nuestros resultados sugieren que ciertas áreas del cerebro en mujeres con iRBD están mejor protegidas, probablemente gracias a la acción de los estrógenos”, subraya Rahayel, también investigador del Centro de Investigación Avanzada en Medicina del Sueño del Hospital Sacré-Cœur de Montreal.
Las diferencias de sexo, un factor clave en la investigación del párkinson
El estudio aporta una sólida base biológica a una hipótesis largamente sospechada: el sexo influye de forma determinante en la vulnerabilidad cerebral frente a la neurodegeneración. En el caso del párkinson y trastornos relacionados, los hombres no solo tienen mayor prevalencia, sino también un inicio más temprano y una progresión más severa.
Los autores plantean que las hormonas femeninas podrían modular los procesos energéticos y antioxidantes neuronales, protegiendo a las mujeres frente a la toxicidad de la alfa-sinucleína. En modelos animales, la activación de ESRRG ha demostrado reducir la agregación de esta proteína y retrasar la muerte neuronal, reforzando su potencial como diana terapéutica.
Además, las diferencias observadas no se limitan al ámbito molecular. Las mujeres suelen mostrar mejor función olfativa —una capacidad que tiende a deteriorarse precozmente en las sinucleinopatías—, lo que podría reflejar una mayor integridad estructural en las áreas cerebrales relacionadas con el olfato. Los autores no descartan que factores hormonales también contribuyan a esta ventaja sensorial.
A pesar del tamaño y alcance del estudio, los investigadores reconocen algunas limitaciones. Entre ellas, la escasez de mujeres con diagnóstico confirmado de iRBD, ya que el trastorno es hasta ocho veces más frecuente en hombres. También apuntan la falta de información detallada sobre variables como el nivel educativo, el estado hormonal o la fase menopáusica, que podrían influir en la estructura cerebral y la evolución de la enfermedad.
No obstante, se trata de la investigación de neuroimagen más amplia realizada hasta la fecha sobre mujeres con iRBD, y sus conclusiones marcan un punto de inflexión en el campo. “Este estudio nos acerca a una medicina de precisión, donde los tratamientos podrían adaptarse no solo a la enfermedad, sino también a las características biológicas individuales, incluido el sexo”, destaca Rahayel.
Hacia una medicina personalizada según el sexo
Los hallazgos tienen implicaciones directas para el diseño de ensayos clínicos y el desarrollo de terapias neuroprotectoras. Los autores recomiendan que los futuros estudios separen a hombres y mujeres al asignar tratamientos o placebos, lo que permitiría detectar con mayor sensibilidad los efectos terapéuticos y reducir el número necesario de participantes.
También sugieren que las mediciones de resonancia magnética utilizadas como criterio de eficacia se ajusten a curvas de referencia específicas por sexo, ya que las trayectorias de atrofia cerebral difieren entre hombres y mujeres.
En conjunto, el trabajo refuerza la idea de que el sexo biológico es una variable crucial en la neurociencia, y que ignorarla puede ocultar mecanismos de protección o vulnerabilidad relevantes para el desarrollo de tratamientos.
«Comprender cómo los estrógenos y los receptores asociados influyen en la resistencia neuronal puede abrir nuevas estrategias terapéuticas para frenar la progresión del párkinson y otras sinucleinopatías», concluyó Filiatrault.
Por ahora, la ciencia sigue desentrañando los misterios del cerebro dormido —y las diferencias, hasta ahora invisibles, entre hombres y mujeres— que podrían marcar el rumbo de la medicina del futuro.
