La compañía farmacéutica AstraZeneca ha anunciado la financiación en España de tres nuevas indicaciones para acalabrutinib (Calquence), un inhibidor selectivo de segunda generación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), dirigidas al tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM), dos patologías hematológicas con importantes necesidades terapéuticas.
En concreto, las nuevas indicaciones financiadas incluyen el uso de acalabrutinib en combinación con venetoclax para pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica no tratados previamente; su utilización junto a bendamustina y rituximab en pacientes con linfoma de células del manto no tratados previamente y no candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos; y su empleo en monoterapia en pacientes adultos con LCM en recaída o refractario que no hayan recibido antes un inhibidor BTK.
La leucemia linfocítica crónica es el tipo de leucemia más frecuente en adultos y representa aproximadamente un tercio de todos los diagnósticos anuales de esta enfermedad en España. Cada año se detectan alrededor de 30 nuevos casos por millón de habitantes, especialmente en personas mayores, con una edad media de diagnóstico de 72 años y una mayor prevalencia en hombres.
Por su parte, el linfoma de células del manto es un subtipo poco frecuente de linfoma no Hodgkin de células B que supone alrededor del 5% de estos tumores hematológicos. Se considera una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de un caso por cada 200.000 habitantes. Ana Peiró, directora médica de Oncología de AstraZeneca España, fue la encargada de dirigir el encuentro.
El caso de la leucemia linfocítica crónica
El hematólogo Francesc Bosch, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitari Vall d’Hebron y presidente del Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC), destacó que la leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente en adultos. «Se trata de una enfermedad que aparece habitualmente alrededor de los 70 años y cuya incidencia se sitúa en torno a 3–4 casos por cada 100.000 habitantes al año. En España, esto supone aproximadamente unos 2.000 nuevos diagnósticos anuales y una prevalencia cercana a los 20.000 pacientes», afirmó.
En este sentido, subrayó que es una enfermedad crónica que, en muchos casos, «se detecta de forma casual en una analítica rutinaria». De hecho, una parte de los pacientes nunca llega a requerir tratamiento porque «su evolución es muy lenta y benigna. Sin embargo, alrededor de dos tercios sí necesitarán terapia en algún momento para controlar la enfermedad», puntualizó.
La nueva indicación disponible desde el 1 de mayo en el Sistema Nacional de Salud (SNS) para los pacientes adultos con LLC no tratados previamente está basada en los resultados positivos del ensayo fase III AMPLIFY cuyo objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión. La combinación de este inhibidor de BTK de segunda generación con venetoclax redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 35% en comparación con la quimioinmunoterapia (FCR/BR) (hazard ratio [HR] 0,65; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,49-0,87; p = 0,0038). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) no fue calculable en el brazo con venetociax y fue de 47,6 meses para el brazo control (FCR/BR) 7,8 En este contexto, esta nueva indicación, en combinación con venetoclax, marca un nuevo hito en el abordaje de la LLC tal y como explicó Bosch.
En los últimos diez años el tratamiento de esta patología ha cambiado de forma importante gracias al mayor conocimiento de la biología de la enfermedad. «Esto ha permitido desarrollar fármacos más específicos y eficaces. Tradicionalmente, los tratamientos eran continuos, administrándose de forma indefinida hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos adversos», destacó Bosch. En este sentido, añadió que la tendencia actual se orienta hacia tratamientos finitos en el tiempo. «Es decir, combinaciones de fármacos que se administran durante un periodo limitado —por ejemplo, un año o año y medio— y después se interrumpen. Los datos disponibles muestran que estos esquemas son igual de eficaces que los tratamientos continuos, pero con ventajas claras: menor toxicidad para el paciente y reducción de costes sanitarios».
Además, mencionó que estos avances han permitido mejorar el control de la enfermedad con terapias más personalizadas y mejor toleradas, lo que representa un cambio importante en el abordaje de la leucemia linfática crónica
Linfoma de células del manto
Se trata de un tipo de linfoma no Hodgkin de células B, es decir, un cáncer de la sangre que deriva de los linfocitos. Alejandro Martín García-Sancho, coordinador de la Unidad de Linfomas y del Hospital de Día de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca, explicó que «se origina en una zona del ganglio linfático conocida como ‘zona del manto’. Es una enfermedad mucho más infrecuente que la leucemia linfática crónica, con una incidencia estimada de menos de un caso por cada 100.000 habitantes al año. En España se calculan alrededor de unos 90 casos anuales, por lo que se considera una patología rara».
Desde el punto de vista clínico, el linfoma del manto es una enfermedad heterogénea. «Aproximadamente un 15–20% de los casos presenta una evolución más indolente, con un crecimiento lento, lo que en algunos pacientes permite incluso una actitud inicial de vigilancia activa. Sin embargo, la mayoría de los casos tienen un comportamiento agresivo, con tendencia a progresar y diseminarse, por lo que requieren tratamiento desde el diagnóstico». Además, la sintomatología es muy variable. «Lo más frecuente es la aparición de adenopatías, es decir, ganglios aumentados de tamaño que pueden palparse en cuello, axilas o ingles, aunque también pueden localizarse en zonas internas, también es habitual la afectación de órganos fuera del sistema linfático, como médula ósea, sangre o tubo digestivo. A esto se pueden sumar síntomas generales como fiebre, sudoración, pérdida de peso o cansancio, lo que hace que el cuadro clínico sea a menudo inespecífico», señaló Martín.
En cuanto al tratamiento, la mayoría de pacientes requiere terapia desde el inicio. Tradicionalmente se ha utilizado quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales como rituximab. Aunque estos tratamientos logran buenas respuestas iniciales, con el tiempo la mayoría de los pacientes recaen, lo que hace que se trate de una enfermedad compleja que suele requerir varias líneas terapéuticas a lo largo de su evolución.
En la última década, el abordaje ha mejorado de forma significativa con la incorporación de terapias dirigidas, como los inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). «Estos fármacos han demostrado una alta eficacia tanto en recaída como, más recientemente, en primera línea, lo que ha permitido reducir la intensidad de la quimioterapia», destacó el especialista.
Las nuevas indicaciones presentadas por AstraZeneca para el tratamiento del LCM se basan en los resultados positivos de dos estudios. En pacientes adultos con linfoma de células del manto no tratados previamente y no elegibles para trasplante autólogo de células madre, el ensayo fase IlI ECHO9,10,16 demostró, con un seguimiento extendido de 60,8 meses de mediana de seguimiento, que la combinación reducía el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 32% en comparación con el estándar de tratamiento de quimioinmunoterapia. La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 72,5 meses para los pacientes tratados con la combinación frente a 47,8 con el estándar de quimioinmunoterapia’6. Los resultados del análisis primario (mediana de seguimiento 49,8 meses) fueron HR de 0,73; p=0,016 y medianas de SLP de 66,4 meses para los pacientes tratados con la combinación frente a 49,6 con el estándar de quimioinmunoterapia.
Además, la indicación referida a pacientes adultos con LCM en recaída o refractario que no hayan sido tratados previamente con un inhibidor de BTK, se basa en los resultados de ensayo de fase II ACE-LY-004. El 81,5 % de los pacientes (101 de 124) obtuvieron una tasa de respuesta global al tratamiento. Estos pacientes vivieron una mediana de duración de la respuesta de 28,6 meses sin que su enfermedad empeorase. Se trata de un ensayo fase Il, de un solo brazo, abierto y multicéntrico, pero ACE-LY-004 cuenta ya con un seguimiento prolongado (38,1 meses de mediana de seguimiento) y en paralelo a la evaluación de esta indicación por parte del CHMP se realizó la evaluación en el tratamiento de primera línea del LCM basado en el ensayo ECHO9, aportando por tanto datos adicionales, por lo que el
conjunto de la evidencia se consideró suficiente para respaldar la autorización de comercialización en esta indicación.
En este contexto, las nuevas indicaciones terapéuticas recientemente aprobadas suponen un avance relevante, aseguró Martín. «En primera línea, la combinación de estos fármacos con esquemas como rituximab y bendamustina ha demostrado prolongar de forma significativa la supervivencia libre de progresión, pasando de unos 4 a 6 años en pacientes no candidatos a trasplante. En pacientes en recaída o refractarios, el uso en monoterapia ha mostrado tasas de respuesta superiores al 80%, con respuestas duraderas de más de dos años en muchos caso». Además, estos tratamientos presentan un perfil de toxicidad manejable, «con baja incidencia de efectos cardiovasculares como arritmias, lo que resulta especialmente relevante en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades», señaló el experto.
El papel del farmacéutico hospitalario
Por su parte, José Luis Revuelta, farmacéutico hospitalario del área de Oncohematología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón, explicó que «desde el punto de vista de farmacia hospitalaria, el papel del farmacéutico es acompañar al paciente en todo lo relacionado con su medicación a lo largo del tratamiento y en el caso de estas nuevas indicaciones terapéuticas, el escenario ha cambiado de forma importante y las opciones disponibles son más amplias y complejas».
Una parte fundamental en estos pacientes es garantizar la adherencia al tratamiento. «Muchos de estos pacientes son de edad avanzada y presentan comorbilidades, por lo que suelen tomar múltiples medicamentos para patologías como hipertensión u otras enfermedades crónicas. Esto hace necesario un apoyo constante para asegurar que siguen correctamente la pauta terapéutica», señaló Revuelta.
Otro aspecto clave es la gestión de interacciones farmacológicas, ya que los nuevos tratamientos pueden interactuar con otros fármacos que ya toma el paciente. Tal y como explicó el farmacéutico hospitalario, «el farmacéutico participa en el seguimiento y en la coordinación con el resto de profesionales sanitarios para minimizar estos riesgos. Además, el seguimiento farmacoterapéutico no se limita al ámbito hospitalario. Cada vez más, los pacientes realizan parte de su tratamiento en su domicilio, lo que obliga a mantener un contacto continuo y una vigilancia activa más allá del hospital de día».
En relación con las nuevas indicaciones terapéuticas, «estas suponen un cambio relevante en la práctica clínica», afirmó. Además, indicó que «en muchas de estas enfermedades, el tratamiento se individualiza en función de las características del paciente y de la enfermedad, y la tendencia actual es avanzar hacia terapias finitas en el tiempo. Esto aporta mayor previsibilidad tanto para el clínico como para el sistema sanitario, ya que se conoce la duración aproximada del tratamiento».
El hecho de que algunos tratamientos sean orales y de duración definida supone también una mejora importante en la logística asistencial. «Permite reducir visitas al hospital de día, disminuir la carga asistencial y evitar desplazamientos frecuentes del paciente, algo especialmente relevante en personas mayores. Además, reduce el impacto indirecto en familiares cuidadores y la ocupación de recursos hospitalarios». A nivel de eficiencia del sistema sanitario, «los tratamientos finitos permiten controlar mejor los costes, al limitar la duración de la exposición al fármaco y reducir la aparición de toxicidades asociadas. Esto facilita una planificación más predecible del gasto sanitario, así como una disminución de costes indirectos relacionados con la atención hospitalaria», declaró Revuelta.
En palabras de los profesionales, estas innovaciones representan una «gran noticia para los pacientes», al ofrecer tratamientos más eficaces, modernos y mejor tolerados, con opciones dirigidas y personalizadas que amplían de forma significativa el abanico terapéutico disponible.
