Las pruebas genéticas convencionales podrían quedarse cortas a la hora de detectar algunas alteraciones del ADN responsables de enfermedades. Así lo demuestra un estudio publicado en The Journal of Molecular Diagnostics (Elsevier), que presenta un innovador método de mapeo cromosómico tridimensional capaz de revelar variantes estructurales ocultas que los análisis tradicionales no identifican. Este avance, aseguran los investigadores, podría transformar el diagnóstico genético y abrir la puerta a terapias más personalizadas y ensayos clínicos dirigidos a variantes específicas.
Las variantes estructurales del genoma, responsables de buena parte de la diversidad genética y de numerosas enfermedades, siguen siendo un reto para las técnicas diagnósticas actuales. Métodos como el cariotipo, la hibridación fluorescente in situ (FISH) o los microarrays cromosómicos aún presentan limitaciones de resolución y sensibilidad que impiden una caracterización completa de las alteraciones del ADN. Para superar estos obstáculos, un grupo de investigadores ha desarrollado el mapeo de proximidad genómica (GPM), una tecnología basada en la secuenciación Hi-C que permite capturar la estructura tridimensional del genoma y detectar reordenamientos que permanecen ocultos con las herramientas tradicionales.
«GPM ha demostrado ventajas únicas para identificar alteraciones complejas del ADN, incluso en muestras difíciles o degradadas, y con una precisión de ruptura inferior a 5 kb”
En el estudio se aplicó esta técnica a una cohorte de 123 pacientes con sospecha de trastornos constitucionales. Los resultados mostraron una concordancia del 100% en la detección de variantes conocidas y, además, permitieron identificar 12 nuevas alteraciones estructurales que no habían sido detectadas con las pruebas clínicas estándar. “GPM ha demostrado ventajas únicas para identificar alteraciones complejas del ADN, incluso en muestras difíciles o degradadas, y con una precisión de ruptura inferior a 5 kb”, señalan los autores.
Según los investigadores, “los casos con múltiples reordenamientos identificados mediante citogenética tradicional suelen ocultar variantes adicionales que solo salen a la luz con GPM”. Este hallazgo no solo refuerza el valor diagnóstico del método, sino que también podría abrir la puerta a terapias dirigidas o ensayos clínicos específicos para las variantes estructurales detectadas.
Los métodos habituales de secuenciación leen el ADN de forma lineal, “como si fuera una línea de texto plana”, explican los autores del estudio. En cambio, este nuevo enfoque permite observar cómo las largas cadenas de ADN se pliegan y se relacionan entre sí dentro del núcleo celular, capturando interacciones espaciales que resultan invisibles para las técnicas tradicionales. Comprender esa estructura tridimensional del genoma puede ser clave para detectar alteraciones que hasta ahora pasaban inadvertidas.
Herramienta con una complejidad oculta
“Nos entusiasmó la enorme complejidad oculta que reveló GPM”, afirma He Fang, investigador principal del Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en Seattle. “El uso de herramientas modernas como GPM nos permite descubrir reordenamientos de ADN ocultos que las pruebas estándar no detectan. Por ejemplo, un caso con una translocación triple conocida presentaba en realidad 13 puntos de ruptura en cuatro cromosomas cuando se analizó con esta técnica. En todos los pacientes con múltiples reordenamientos, GPM descubrió cambios crípticos adicionales. También fue impresionante la alta sensibilidad con la que detectó variantes en mosaico de bajo nivel, es decir, células con diferente composición genética”.
Fang subraya que estos hallazgos “superaron las expectativas” del equipo y evidencian el “potencial del método para transformar el diagnóstico genético”. Según los autores, esta herramienta no solo mejora la sensibilidad y precisión, sino que también requiere una cantidad significativamente menor de ADN que los métodos convencionales, como el mapeo óptico del genoma o la secuenciación de lectura larga, lo que facilita su uso en la práctica clínica.
Uno de los aspectos más prometedores de la técnica es que podría facilitar la identificación de reorganizaciones genéticas específicas, un avance que, según los investigadores, “abre la puerta al desarrollo de terapias dirigidas o ensayos clínicos adaptados a cada tipo de variante”. La posibilidad de asociar determinados patrones estructurales del ADN con manifestaciones clínicas concretas permitiría, en un futuro, orientar los tratamientos con una precisión inédita.
“Permite una caracterización genómica integral y de alta resolución, incluso a partir de muestras comprometidas, como tejido preservado de baja calidad o archivado”
Para la coinvestigadora principal del estudio, Yajuan J. Liu, también del Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología de la Universidad de Washington, el potencial clínico de esta herramienta es considerable. “La GPM ofrece amplios beneficios clínicos”, afirma. “Permite una caracterización genómica integral y de alta resolución, incluso a partir de muestras comprometidas, como tejido preservado de baja calidad o archivado”. Liu subraya que esta capacidad amplía el acceso al diagnóstico genético avanzado en casos en los que hasta ahora las limitaciones técnicas dificultaban obtener resultados fiables.
La investigadora añade que el nuevo método “aborda las limitaciones actuales de las pruebas genéticas” y que, en el contexto de la medicina de precisión, “mejora el diagnóstico y capacita a los médicos para ofrecer tratamientos personalizados, un seguimiento adaptado, un mejor pronóstico y una orientación familiar más adecuada”.
El estudio apunta a que el GPM representa un cambio de paradigma en la manera de analizar el genoma humano. Al aprovechar la organización espacial del ADN, esta técnica ofrece una visión más completa de las alteraciones estructurales, con una alta sensibilidad para detectar reordenamientos complejos o en mosaico. Además, permite analizar en un solo ensayo diferentes tipos de variaciones, como las alteraciones en el número de copias y las regiones de homocigosidad, reduciendo el tiempo y los recursos necesarios para obtener un diagnóstico completo.
Si bien los autores reconocen que aún existen retos técnicos, como la mejora de la resolución o el perfeccionamiento de los algoritmos de análisis computacional, consideran que el rendimiento del método y su flujo de trabajo optimizado lo posicionan como una herramienta prometedora para su aplicación tanto en investigación como en diagnóstico clínico.
