La terapia CAR-T ha supuesto una revolución en el tratamiento de cánceres hematológicos, sobre todo, en pacientes con leucemias y linfomas refractarios, abriendo una nueva era en la medicina personalizada. Pero la comunidad científica ya está trabajando para que esta revolución llegue a más personas, aunque primero debe superar el principal obstáculo que ha frenado la expansión de esta terapia a otras patologías: los riesgos de rechazo del aloinjerto.
En este contexto, una novedosa investigación publicada en la revista Cell, reveló en el mes de septiembre los datos de un ensayo clínico en el que utilizaron células CAR-T para tratar a pacientes con enfermedades autoinmunes refractarias graves, concretamente miositis grave y esclerosis sistémica. Los resultados obtenidos fueron positivos, ya que las células CAR-T anti-CD19 alogénicas en esto pacientes con demostraron su eficacia en la reducción de la actividad de la enfermedad, con buena tolerabilidad y persistencia. Estos hallazgos indican que las células CAR-T alogénicas podrían representar una alternativa de tratamiento escalable y disponible para los trastornos autoinmunes.
Año tras año se abre una nueva puerta a la ampliación del uso de esta terapia y, aunque todavía se necesitan datos más sólidos en investigación, el futuro parece prometedor.
Primeros pasos
El primer tratamiento exitoso de un paciente con lupus eritematoso sistémico refractario con células CAR-T anti-CD19 autólogas en 2021 generó un creciente interés en la reutilización de esta terapia para enfermedades autoinmunes. Este estudio planteó la posibilidad de que un enfoque alogénico ofrece ventajas significativas, siendo uno de los beneficios clave sería la mayor accesibilidad a la terapia.
En Estados Unidos y Europa, entre el 5 y el 10 por ciento de la población padece una enfermedad autoinmune, lo que sugiere que un gran número de pacientes podría beneficiarse de las células CAR-T. Actualmente, los tratamientos con esta terapia aprobados para enfermedades malignas tienen un coste elevado, implican procesos logísticos complejos y requieren un tiempo considerable entre la decisión de tratamiento y la infusión. En cambio, las células CAR-T alogénicas, al estar listas para su uso, podrían disminuir los costes al eliminar la necesidad de aféresis, simplificar la logística y aumentar la escalabilidad en su producción. En el estudio presentado en 2021, las células de un único donante fueron suficientes para generar terapias para alrededor de cien pacientes.
Entre las ventajas que presentan los productos alogénicos destaca el uso de células T que no han sido alteradas por tratamientos inmunosupresores o citotóxicos previos, así como la eliminación del riesgo de transducción de clones de células T autorreactivas. Además, la disponibilidad en el mercado también disminuye el riesgo de exacerbaciones de la enfermedad que pueden surgir por la interrupción repentina de los inmunosupresores necesarios para llevar a cabo la aféresis de linfocitos autólogos.
No obstante, el uso de células CAR-T alogénicas conlleva ciertos riesgos específicos, que los autores del estudio abordaron mediante varios aspectos críticos en el diseño de estos productos alogénicos. Uno de los mayores riesgos es la enfermedad de injerto contra receptor (GvHD). Para prevenirla los investigadores llevaron a cabo la ablación genética del gen de la cadena alfa del receptor de células T (TRAC), eliminando así el receptor de células T (TCR) y evitando la expresión del complejo TCR/CD3. Por otro lado, para disminuir la alogenicidad y mejorar la persistencia de las células CAR-T, desactivaron la expresión de ciertas moléculas de MHC de clase I y eliminaron todas las moléculas de MHC de clase II. Además, inactivaron PD-1, ya que se presume que PD-L1 suele estar sobreexpresado en tejidos inflamados, lo que podría llevar a una senescencia prematura de las células CAR-T.
Buena tolerabilidad
En la investigación publicada en Cell, se infundió esta terapia a tres pacientes con enfermedades autoinmunes graves, progresivas y polirrefractarias. Uno de los pacientes tenía miopatía necrosante inmunomediada (IMNM) con anticuerpos anti-partícula de reconocimiento de señal (SRP) positivos, mientras que los otros dos presentaban esclerosis sistémica cutánea difusa (SSC) con anticuerpos anti-Scl-70 positivos. La IMNM se caracteriza por debilidad muscular severa, niveles elevados de enzimas musculares y necrosis de las fibras musculares sin inflamación significativa. Por otro lado, la SSC es una enfermedad progresiva y de tratamiento complicado que causa fibrosis extensa en la piel y en órganos internos como los pulmones, el corazón y los riñones, lo que puede resultar en una morbilidad y mortalidad considerables debido a la disfunción orgánica.
Los datos indicaron una buena tolerabilidad de la terapia, sin incidencias de síndrome de liberación de citocinas, neurotoxicidad, enfermedad injerto contra receptor (EICH), citopenias prolongadas, ni hipogammaglobulinemia que requiriera sustitución de inmunoglobulinas. No se registraron infecciones graves, lo que sugiere un perfil de seguridad favorable. Las células CAR-T mostraron una expansión robusta, alcanzando un pico inicial entre los días ocho y 14. La disminución de células B en la sangre periférica fue inmediata y se confirmó posteriormente en biopsias de tejido de pacientes con SSC, lo cual es coherente con datos recientes que indican que, a diferencia de los anticuerpos monoclonales, las células CAR-T inducen la depleción de células B en tejidos inflamados. Al igual que en otros estudios sobre células CAR-T en enfermedades autoinmunes, la duración de la aplasia de células B fue transitoria, persistiendo entre dos y tres meses.
En general, los datos que se han obtenido hasta la fecha son muy prometedores y muestran una eficacia y tolerabilidad adecuadas. Sin embargo, la principal limitación es el reducido número de pacientes y el seguimiento relativamente corto, por ello, este estudio continúa en proceso de reclutamiento para conseguir resultados de seguimiento más extensos.
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