El cáncer gástrico avanzado representa uno de los mayores desafíos en oncología, especialmente cuando el tratamiento convencional con quimioterapia, como el 5-fluorouracilo (5-FU), pierde eficacia debido a la aparición de resistencia. Este fenómeno, que complica el pronóstico y reduce las opciones terapéuticas, ha sido objeto de un estudio pionero realizado por Wang y su equipo. Investigadores de la Universidad de Xiamen, China, en colaboración con expertos en cáncer gástrico, han identificado un nuevo mecanismo molecular que podría explicar esta resistencia.
Según los resultados obtenidos en líneas celulares y organoides derivados de pacientes, la baja expresión de NIT2 favorece la quimiorresistencia al 5-FU, incrementando la fosforilación oxidativa de manera independiente de su función enzimática como nitrilasa.
Este hallazgo, publicado en la revista Science, abre nuevas perspectivas para tratar la resistencia al 5-FU, ya que sugiere que la regulación de la fosforilación oxidativa podría ser un objetivo terapéutico clave. Los investigadores demostraron que el uso de metformina, un fármaco utilizado para el tratamiento de la diabetes, podría aumentar la eficacia del 5-FU al inhibir esta fosforilación oxidativa. En modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con bajos niveles de NIT2, la combinación de metformina y 5-FU mostró un aumento significativo en la respuesta terapéutica, ofreciendo una posible estrategia para superar la quimiorresistencia en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado.
Revertir la quimiorresistencia
En este contexto, la quimiorresistencia al 5-fluorouracilo (5-FU) representa un obstáculo importante en el tratamiento del cáncer gástrico (CG), ya que contribuye a una respuesta terapéutica ineficaz y un pronóstico negativo para los pacientes. Las opciones para superar esta resistencia siguen siendo limitadas, lo que hace urgente el descubrimiento de nuevas estrategias terapéuticas. Este reciente estudio ha identificado un mecanismo molecular clave que podría ofrecer una solución. Utilizando la tecnología CRISPR-Cas9, los investigadores descubrieron que NIT2, un miembro de la familia de la nitrilasa, juega un papel crucial en la reversión de la quimiorresistencia al 5-FU, independi
La investigación reveló que la baja expresión o el agotamiento de NIT2 en líneas celulares de cáncer gástrico, organoides derivados de pacientes y xenoinjertos tumorales condujo al desarrollo de resistencia al 5-FU. A nivel molecular, NIT2 interactúa con la proteína BRD1, inhibiendo la acetilación de la histona H3 en la lisina 14 (H3K14ac) y reduciendo la expresión de genes involucrados en la fosforilación oxidativa mediada por RELA (OXPHOS). Al ser estimulado por el 5-FU, la fosforilación de NIT2 en el residuo Y49 por Src promueve la disociación de NIT2 de BRD1, lo que permite que NIT2 se una a la ligasa E3 CCNB1IP1, facilitando su degradación autofágica.
Esta disminución de los niveles de NIT2 interrumpe la interacción entre BRD1 y la histona H3, lo que contribuye a una mayor estabilidad de RELA debido a la supresión de su ubiquitinación mediada por el miembro 4 de la familia de inhibidores del crecimiento. Además, los resultados demostraron que la expresión de NIT2 se correlaciona negativamente con los niveles de H3K14ac y OXPHOS, y de manera positiva con las respuestas quimioterapéuticas y los pronósticos de los pacientes con cáncer gástrico.
Estos hallazgos no solo revelan el papel crucial de NIT2 en la quimiorresistencia al 5-FU, sino que también sugieren que la inhibición de OXPHOS mediante el uso de metformina podría mejorar la quimiosensibilidad al 5-FU en pacientes con baja expresión de NIT2. Este enfoque podría representar una nueva vía para superar la quimiorresistencia y mejorar el tratamiento de los cánceres gástricos avanzados.
Incidencia del cáncer gástrico
El cáncer gástrico es una neoplasia poco frecuente en España, con una incidencia anual estimada de 7.865 casos, distribuida entre 4.863 hombres y 3.002 mujeres. Según datos del informe conjunto de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) y el Instituto Nacional de Estadística (INE), en 2017 se registraron 5.154 muertes atribuidas a esta enfermedad.
Aunque su incidencia en España es relativamente baja, esta cifra contrasta con los diagnósticos globales, que alcanzan los 572.032 casos anuales, representando aproximadamente el 3,2% de todos los cánceres diagnosticados en el mundo. Este tipo de cáncer sigue siendo una preocupación importante en términos de salud pública debido a su alta mortalidad, especialmente en etapas avanzadas.
El tratamiento estándar para el cáncer gástrico resecable incluye cirugía radical, como la gastrectomía subtotal o total, acompañada de linfadenectomía. En Japón, donde la incidencia es alta, se realizan técnicas quirúrgicas más extensivas, como la linfadenectomía D2, que mejoran significativamente la supervivencia. En los países occidentales, la estrategia predominante combina la cirugía con quimiorradioterapia adyuvante o quimioterapia perioperatoria, como se demuestra en estudios como MAGIC, que resaltaron los beneficios del esquema ECF (Epirrubicina, Cisplatino y 5-Fluorouracilo) en supervivencia a cinco años.
En casos metastásicos, han surgido opciones como la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo, que mejoran la supervivencia general y el tiempo hasta la progresión. Más recientemente, el uso de tratamientos personalizados ha ganado protagonismo, como pembrolizumab asociado a quimioterapia, que ha mostrado mejoras significativas en la supervivencia frente a la quimioterapia sola, especialmente en pacientes con biomarcadores específicos
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