Una investigación desarrollada en el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) ha identificado una nueva diana terapéutica que podría abrir la puerta a tratamientos más eficaces contra el alzhéimer. El hallazgo, fruto de un trabajo multidisciplinar, supone un paso relevante en la comprensión de los mecanismos que originan esta enfermedad neurodegenerativa y podría contribuir al desarrollo de nuevas estrategias para frenar su progresión.
Miembros del grupo ‘Mecanismos de mantenimiento neuronal’ del IBiS han liderado este estudio pionero que revela, por primera vez, la conexión entre los niveles de la proteína PHD3 y la activación de la respuesta a interferón tipo I en la microglía, un proceso que resulta perjudicial y acelera la progresión del alzhéimer. La investigación, publicada en la revista Science Advances, ha sido coordinada por Alberto Pascual Bravo (CSIC/CIBERNED), junto a Alicia E. Rosales Nieves (Universidad de Sevilla), Manuel Sánchez García (Universidad de Edimburgo), Nieves Lara Ureña (CABIMER) y Rosana March-Díaz (servicio de genómica del IBiS).
El estudio revela que, a lo largo del desarrollo del alzhéimer, la microglía genera una respuesta dañina contra el propio tejido cerebral debido al estrés provocado por la falta de oxígeno. Este hallazgo complementa investigaciones previas del grupo, que habían demostrado que las placas seniles características de la enfermedad carecen de vascularización, lo que provoca niveles bajos de oxígeno en la microglía y contribuye a la progresión de la patología.
Microglía y alzhéimer
La formación y el manejo de memorias son procesos esenciales para el correcto funcionamiento cerebral, pero la enfermedad de Alzheimer interrumpe estas funciones, provocando una pérdida progresiva de la capacidad para llevar una vida plena.
Estudios genéticos previos han vinculado la actividad del sistema inmune innato del cerebro, la microglía, con diversas enfermedades neurológicas, especialmente con el alzhéimer. En particular, la activación de la vía de interferón tipo I en la microglía ha cobrado relevancia en los últimos años, al asociarse con un aumento del deterioro cognitivo característico de esta enfermedad.
En esta investigación, los expertos han examinado el papel de PHD3, una enzima que se acumula en células con bajos niveles de oxígeno, en la activación de la respuesta mediada por interferón tipo I. Los resultados mostraron que eliminar la expresión de PHD3 bloquea esta respuesta inflamatoria, reduce el daño asociado al Alzheimer y mejora los déficits cognitivos en modelos de ratón de la enfermedad.
Además, el estudio también identifica a la proteína FOXO3 como un represor transcripcional clave que mantiene esta respuesta a interferón tipo I bajo control. Este hallazgo cobra especial relevancia tras un estudio previo realizado en Estados Unidos que sugería el papel de FOXO3 en la progresión del alzhéimer a partir de análisis post-mortem de numerosos casos.
Así, esta nueva investigación sitúa a FOXO3 en la microglía y abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas centradas en la inhibición de PHD3 para frenar el avance de la enfermedad.
La enzima PHD3
Aunque hasta ahora no se había relacionado la enzima PHD3 con la activación de respuestas antimicrobianas, se sabe que sus niveles están elevados en macrófagos de pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa.
En modelos murinos, la ausencia de PHD3 se asocia con una mejoría clínica en colitis ulcerosa y lesión pulmonar aguda, mediante mecanismos independientes del HIF. Sin embargo, en un modelo de sepsis, la falta de PHD3 provoca una respuesta inflamatoria más intensa dependiente del HIF1, con peores resultados.
Los investigadores proponen que en la enfermedad de Alzheimer, la activación de la respuesta a interferón tipo I (IFNS) mediada por la vía PHD3-FOXO3 en la microglía es maladaptativa, generando una activación errónea de estas células frente a una amenaza inexistente, como si hubiera una infección viral que no se presenta en los modelos de ratón con Alzheimer. Esta activación «estéril», similar a la observada en células inmunes periféricas sin presencia de patógenos, puede resultar patógena.
Asimismo, se ha demostrado que la beta-amiloide (Aß) posee propiedades antimicrobianas, y se han identificado polimorfismos en varios genes relacionados con la respuesta IFNS vinculados al Alzheimer. Además, se sugiere que otros genes de riesgo de la enfermedad activan esta vía, y que la expresión del IFNS está aumentada en pacientes con Alzheimer que portan la variante p.R47H del gen TREM2.
Estos hallazgos refuerzan la idea de que la modulación de la vía PHD3-FOXO3 en la microglía podría constituir un nuevo objetivo terapéutico prometedor para el tratamiento del Alzheimer.
En resumen, este estudio identifica nuevas dianas terapéuticas y describe su mecanismo de acción en la enfermedad de Alzheimer. Además, sus resultados aportan una nueva perspectiva sobre la neuroinflamación que subyace a los procesos neurodegenerativos y abren la puerta a estrategias para modular la actividad de la microglía en estas patologías. La validación de fármacos dirigidos a inhibir PHD3 será el foco de futuras investigaciones.
