La detección de sitios farmacológicamente accionables ha representado un reto considerable en la investigación biomédica. Tradicionalmente, la caracterización de estos sitios ha requerido técnicas experimentales que son costosas y requieren mucho tiempo, como la cristalografía de rayos X y la Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Estos métodos, aunque efectivos, limitan la velocidad y la accesibilidad de los estudios, lo que subraya la necesidad de enfoques innovadores y más eficientes en el desarrollo de terapias dirigidas.
En este contexto, un equipo de científicos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB Barcelona) ha desarrollado PocketVec, una herramienta computacional que optimiza la identificación y caracterización de sitios de unión en proteínas humanas. Estos sitios, denominados «bolsillos farmacológicamente aprovechables», son regiones relevantes en las proteínas donde las pequeñas moléculas pueden unirse para modular su función, lo que resulta fundamental en el diseño de nuevos fármacos.
Este estudio, publicado en la revista Nature Communications, representa un avance significativo en la bioinformática aplicada al descubrimiento de fármacos. Patrick Aloy, investigador ICREA del IRB Barcelona y líder de este estudio detalla a Gaceta Médica las claves de este trabajo.
PocketVec
Los bolsillos farmacológicos son regiones en las proteínas capaces de unirse a pequeñas moléculas orgánicas, y su caracterización es crucial en el descubrimiento de fármacos dirigidos a objetivos específicos. Sin embargo, derivar descriptores para estos bolsillos ha sido un desafío, ya que las estrategias actuales a menudo presentan una aplicabilidad limitada. En este contexto, PocketVec se revela como un enfoque innovador que genera descriptores de bolsillos mediante una selección virtual inversa de moléculas similares a las de plomo. Esta herramienta funciona de manera similar a las metodologías estándares en la actualidad, pero al mismo tiempo aborda las limitaciones más significativas de estas técnicas.
«En mi grupo trabajamos actualmente en temas de Inteligencia Artificial (IA) generativa aplicada al descubrimiento de fármacos», explica Aloy. «A raíz de este trabajo, nosotros ya tenemos un sistema para generar compuestos, small molecules, que se unen a dos dianas distintas y vimos que esto era virtualmente imposible a no ser que los pockets de estas dos dianas fueran parecidos porque lo que conseguíamos eran moléculas ambivalentes que tienen dos regiones distintas», añade. La motivación de este estudio fue precisamente descubrir qué proteínas y posibles dianas terapéuticas presentan sitios de unión similares, naciendo así PocketVec.
Descubrimiento de fármacos
Los resultados obtenidos muestran similitudes en bolsillos farmacológicos que no son detectadas por métodos basados en la estructura o la secuencia. Asimismo, esto permitió identificar grupos de bolsillos similares en proteínas que no tienen inhibidores cristalizados, lo que abre la puerta a nuevas estrategias para priorizar el desarrollo de sondas químicas y explorar el espacio farmacológico.
Como señala el investigador del IRB Barcelona, «métodos como el PocketVec hay varios, aunque la mayoría funcionan peor, pero ya es una cosa que se había hecho». «Lo que hemos hecho novedoso es hacer una identificación y caracterización exhaustiva de posibles sitios de unión a ligandos dentro de todo el proteoma globular humano«, recalca. Más concretamente, han identificado y caracterizado 32.000 posibles sitios de unión, muchos de los cuales eran desconocidos hasta ahora, lo cual proporcionará un impulso significativo a la farmacología.
En esta línea, proyectos internacionales como Target 2035, liderado desde Canadá, persiguen el objetivo es desarrollar un compuesto químico capaz de inhibir todas las proteínas humanas para el año 2035.
Cribado virtual inverso
PocketVec utiliza un enfoque innovador de cribado virtual inverso de moléculas pequeñas para generar descriptores vectoriales de los sitios de unión en proteínas, lo que facilita comparaciones y análisis a gran escala. Los métodos actuales suelen utilizar la estructura tridimensional de las proteínas diana para identificar estos bolsillos y caracterizar los residuos y tipos de átomos presentes en ellos.
«Nosotros adoptamos un enfoque inverso, ya que nuestro interés radica en construir ligandos y compuestos que se unan a estos bolsillos», especifica el investigador. «Por lo tanto, no nos enfocamos en qué residuos de la proteína contribuyen al pocket, sino en qué tipos de compuestos pueden unirse y, precisamente, esta es la parte innovadora de nuestra metodología», destaca.
Siguientes pasos
Según Aloy, los siguientes pasos se dividen en dos direcciones. «Primero, nuestra principal motivación es combinar los descriptores que caracterizan los sitios de unión con otros métodos de IA generativa, con el fin de diseñar moléculas que se unan a dos dianas al mismo tiempo y que sean específicas», detalla, a lo que añade que están iniciando estudios evolutivos para entender cómo se forman bolsillos similares de proteínas que, a primera vista, no están relacionadas. Es decir, «buscamos averiguar la razón detrás de la creación de estos bolsillos similares en diferentes proteínas», aclara.
La principal limitación de este enfoque es que «nos hemos centrado exclusivamente en los dominios globulares de proteínas humanas y existen muchas proteínas y áreas en las proteínas que son desestructuradas, y se estima que estas representan aproximadamente el 30 por ciento del proteoma», asegura Aloy, que señala que «con la metodología actual, no podemos abordar este tipo de proteínas». Por lo tanto, acceder a ellas sigue siendo un desafío considerable con nuestro enfoque actual.
La base de datos generada por PocketVec representa un recurso sin precedentes para la comunidad científica. Al mapear más de 32.000 sitios de unión en 20.000 dominios proteicos, este trabajo proporciona una visión integral del «espacio farmacológico» humano, un concepto que trasciende la simple secuencia genética para enfocarse en las interacciones moleculares que pueden ser utilizadas en el desarrollo de fármacos.
Los investigadores, entre quienes también se encuentran Arnau Comajuncosa-Creus, primer autor del estudio y estudiante de doctorado en el mismo laboratorio, y Guillem Jorba, becado postdoctoral; esperan que PocketVec se convierta en una herramienta de uso general en estudios de biología química y farmacología.
También te puede interesar…
