Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC), centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC, han desarrollado una nueva terapia dirigida contra el cáncer de páncreas que ha mostrado resultados prometedores en modelos preclínicos. El tratamiento se basa en anticuerpos conjugados con fármacos citotóxicos (ADC), una estrategia que actúa de forma altamente específica sobre las células tumorales.
El estudio, liderado por el Atanasio Pandiella Alonso, investigador principal del CIC, ha contado con la colaboración del Gabriel Capellá, del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) y del CIBERONC. Los resultados han sido publicados en la prestigiosa revista Journal of Experimental & Clinical Cancer Research.
Uno de los principales logros del trabajo ha sido la identificación de la proteína TGFα como una diana terapéutica clave en el cáncer de páncreas. A partir de este hallazgo, el equipo ha desarrollado dos anticuerpos monoclonales —5F1 y 16B10— que, al unirse a fármacos tóxicos para las células cancerosas, funcionan como «misiles teledirigidos» capaces de localizar y destruir de forma precisa las células malignas. En ensayos con modelos animales y cultivos celulares, estos ADC han logrado frenar el crecimiento tumoral e incluso inducir regresiones, todo ello con efectos secundarios mínimos.
La colaboración con el equipo de Capellá, referente internacional en el estudio del cáncer de páncreas y director del Programa de Cáncer Hereditario en el Instituto Catalán de Oncología, ha sido esencial. Su grupo ha contribuido a la obtención y caracterización de muestras tumorales de pacientes, al desarrollo de modelos preclínicos y al diseño experimental conjunto. Esta sinergia entre el CIC y el IDIBELL refuerza la investigación traslacional en oncología y marca un paso importante hacia la futura aplicación clínica de esta terapia.
El avance logrado sienta las bases para el desarrollo de nuevas terapias de precisión dirigidas a pacientes con cáncer de páncreas, uno de los tumores más letales y de difícil tratamiento. La nueva estrategia se centra en la proteína TGFα, identificada como una diana clave en el adenocarcinoma pancreático, y ha demostrado una potente eficacia antitumoral en modelos preclínicos mediante el uso de anticuerpos conjugados a fármacos (ADC, por sus siglas en inglés).
El siguiente paso en la investigación, actualmente en marcha, consiste en la humanización de los anticuerpos desarrollados, necesaria para avanzar hacia ensayos clínicos en pacientes y trasladar este prometedor enfoque a la práctica hospitalaria.
Un reto clínico urgente
El cáncer de páncreas sigue siendo una de las neoplasias más mortales, con una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 10%. Su diagnóstico suele ser tardío y las opciones terapéuticas actuales presentan escasa eficacia. Ante esta situación, el equipo del CIC centró sus esfuerzos en identificar nuevas dianas terapéuticas. A través de análisis bioinformáticos y estudios con muestras de pacientes, descubrieron que el gen TGFA, que codifica la proteína TGFα, está fuertemente sobreexpresado en los tumores pancreáticos, en comparación con el tejido sano.
Los hallazgos clave del trabajo han sido:
1. Identificación de TGFα como diana terapéutica:
Estudios in silico y análisis de muestras clínicas confirmaron que TGFα está implicada en la proliferación del cáncer de páncreas. Su eliminación mediante técnicas como RNAi y CRISPR/Cas9 redujo drásticamente la capacidad de crecimiento celular. Al reintroducir la proteína, se restauró dicha capacidad, lo que valida su papel central en el proceso tumoral.
2. Desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos:
El equipo generó dos anticuerpos monoclonales, 5F1 y 16B10, con alta afinidad y especificidad frente a TGFα. Estos fueron seleccionados tras un riguroso proceso de inmunización y cribado.
3. Construcción de ADCs con fármacos clínicos:
Los anticuerpos se conjugaron con agentes citotóxicos comúnmente utilizados en oncología, como DM1, DXd y MMAF. De estos, los ADCs conjugados con MMAF mostraron la mayor actividad antiproliferativa en líneas celulares que expresaban TGFα.
4. Validación en modelos animales:
En ratones portadores de tumores derivados de pacientes, el compuesto 16B10-MMAF indujo regresiones tumorales significativas, superando la eficacia del anticuerpo no conjugado, que solo logró estabilizar el crecimiento. Además, el tratamiento fue bien tolerado, sin efectos adversos relevantes.
Hacia terapias más precisas y menos tóxicas
Este trabajo demuestra, por primera vez, la viabilidad de utilizar TGFα como blanco terapéutico para ADCs en el cáncer de páncreas. Al actuar exclusivamente sobre células tumorales que expresan esta proteína, el tratamiento permite una intervención más precisa, reduciendo el daño al tejido sano y los efectos secundarios característicos de la quimioterapia convencional.
Además, los investigadores apuntan que la sobreexpresión de TGFα no se limita al cáncer de páncreas. También se ha detectado en otros tumores agresivos, como el cáncer de pulmón, lo que abre la posibilidad de extender esta estrategia terapéutica a un espectro más amplio de neoplasias con escasas opciones de tratamiento.
Con estos resultados, el CIC y sus colaboradores avanzan hacia la siguiente fase preclínica, con la mirada puesta en el desarrollo clínico de esta innovadora terapia dirigida.
La colaboración con Gabriel Capellá y su equipo del IDIBELL fue fundamental para la obtención y caracterización de muestras tumorales y el desarrollo de modelos preclínicos. El proyecto ha contado con el apoyo de la Fundación CRIS Contra el Cáncer y financiación de organismos públicos y privados, incluyendo la iniciativa cooperativa CIBERONC, promovida por el Instituto de Salud Carlos III, consolidando una red de excelencia en investigación traslacional.
