La activación del receptor sigma-1 (S1R) podría abrir una nueva vía terapéutica en la hipertensión arterial pulmonar (HAP), una enfermedad rara, progresiva y potencialmente mortal para la que aún existen importantes necesidades clínicas no cubiertas. Un equipo de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), en colaboración con el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y el CIC biomaGUNE, ha demostrado en un modelo experimental que la estimulación de esta proteína mejora tanto la función vascular pulmonar como el rendimiento cardíaco, ralentizando la progresión de la enfermedad.
Los resultados, publicados en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, se basan en el uso del compuesto PRE084, un agonista selectivo del receptor sigma-1, administrado en un modelo de HAP en roedores que reproduce muchas de las características observadas en pacientes, como el aumento de la presión pulmonar y el deterioro progresivo del ventrículo derecho.
Una nueva diana en una enfermedad compleja
La hipertensión arterial pulmonar se caracteriza por una vasoconstricción persistente y una remodelación estructural de las arterias pulmonares, lo que incrementa la resistencia vascular y obliga al corazón —especialmente al ventrículo derecho— a trabajar en condiciones de sobrecarga. Con el tiempo, este proceso conduce a hipertrofia, fibrosis y, finalmente, insuficiencia cardíaca.
En este contexto, la identificación de nuevas dianas terapéuticas resulta clave. «Hasta ahora, la mayoría de los tratamientos disponibles actuaban sobre otras vías del organismo. Encontrar nuevos mecanismos sobre los que intervenir es esencial», explicó Daniel Morales, uno de los autores del estudio.
El receptor sigma-1 emerge como un candidato especialmente atractivo debido a su carácter multifuncional. Se trata de una proteína chaperona implicada en numerosos procesos celulares, como la regulación del estrés oxidativo, la inflamación, la apoptosis o la función mitocondrial. Además, modula la actividad de distintos canales iónicos, lo que la convierte en un nodo clave en la fisiopatología cardiovascular.
Mejora de la función vascular y reducción de la vasoconstricción
Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es el efecto del agonista PRE084 sobre los canales de potasio Kv1.5 en las células del músculo liso de la arteria pulmonar. En la HAP, la actividad de estos canales está reducida, lo que favorece la despolarización celular, la vasoconstricción y la proliferación vascular.
El tratamiento con PRE084 logró restaurar parcialmente la actividad de estos canales, aumentando las corrientes de potasio y devolviendo el potencial de membrana a valores más fisiológicos. Este efecto se tradujo en una disminución significativa de la vasoconstricción pulmonar.
Además, los investigadores observaron una mejora de la función endotelial, evidenciada por una mayor capacidad de relajación de las arterias pulmonares dependiente del endotelio. Este efecto podría estar relacionado, al menos en parte, con la reducción del daño oxidativo y con las propiedades antiinflamatorias del receptor sigma-1.
Más allá de los efectos funcionales, el estudio también documenta cambios estructurales relevantes. En el modelo experimental, la administración prolongada de PRE084 redujo la muscularización de los vasos pulmonares y el número de arterias afectadas, dos características clave de la remodelación vascular en la HAP.
Aunque algunos parámetros, como el engrosamiento de la capa media o la oclusión vascular, no se revirtieron completamente, los resultados apuntan a una atenuación global del proceso de remodelado. Este hallazgo es especialmente relevante, ya que la progresión estructural de la enfermedad es uno de los principales determinantes de su gravedad.
Protección del ventrículo derecho
Uno de los aspectos más destacados del trabajo es el efecto del tratamiento sobre el ventrículo derecho, cuya disfunción constituye el principal factor pronóstico en la HAP. En los animales tratados con PRE084, se observó una mejora significativa de la función cardíaca, evaluada mediante parámetros hemodinámicos y ecocardiográficos.
El fármaco redujo la presión sistólica del ventrículo derecho, mejoró su capacidad contráctil y atenuó tanto la hipertrofia como la fibrosis cardíaca. A nivel celular, se constató una disminución del tamaño de los miocitos y una menor deposición de colágeno, indicadores claros de una menor remodelación patológica.
Estos efectos se asociaron con la modulación de varias vías moleculares. En particular, el tratamiento normalizó la activación de la vía PI3K/Akt, implicada en el crecimiento celular y la hipertrofia, y restauró los niveles de inositol, un metabolito clave para la función cardíaca.
«Los resultados muestran que PRE084 no solo actúa sobre la vasculatura pulmonar, sino que también ejerce efectos directos sobre el corazón», señaló Ángel Cogolludo, investigador principal del trabajo.
Un enfoque multifactorial
La naturaleza multifuncional del receptor sigma-1 podría ser especialmente ventajosa en una enfermedad compleja como la HAP, en la que intervienen múltiples mecanismos patológicos. De hecho, los tratamientos actuales suelen basarse en la combinación de varios fármacos dirigidos a diferentes vías.
En este sentido, la activación de S1R podría ofrecer un enfoque terapéutico integrado, capaz de actuar simultáneamente sobre distintos procesos, desde la vasoconstricción y la inflamación hasta la remodelación vascular y la disfunción cardíaca. Además, los autores destacan que algunos fármacos ya comercializados, como ciertos antidepresivos, presentan actividad agonista sobre este receptor, lo que abre la puerta a posibles estrategias de reposicionamiento farmacológico.
Limitaciones y próximos pasos
A pesar de los resultados prometedores, los investigadores subrayan que el estudio se ha realizado en modelos animales, por lo que es necesario validar estos hallazgos en humanos. «Todavía es necesario realizar más estudios para confirmar los resultados y entender mejor cómo funciona este mecanismo», advirtió Cogolludo.
Entre las limitaciones del trabajo, los autores señalan la ausencia de estudios de pérdida de función que confirmen de forma definitiva el papel del receptor sigma-1, así como la posibilidad de efectos fuera de diana del compuesto utilizado.
El siguiente paso será evaluar la eficacia y seguridad de esta estrategia en modelos más cercanos a la práctica clínica, incluyendo el uso de fármacos ya aprobados que actúen sobre el S1R. Si estos resultados se confirman, podrían sentar las bases para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a esta enfermedad.
La hipertensión arterial pulmonar sigue siendo un reto para la medicina, con una elevada morbimortalidad a pesar de los avances terapéuticos de las últimas décadas. En este contexto, la identificación de nuevas dianas como el receptor sigma-1 representa una oportunidad para ampliar el arsenal terapéutico.
Los hallazgos de este estudio sugieren que la modulación de esta proteína no solo mejora parámetros clave de la enfermedad, sino que también actúa sobre múltiples niveles de su fisiopatología. Aunque aún queda camino por recorrer, el trabajo liderado por la UCM aporta una base sólida para explorar nuevas estrategias en el tratamiento de la HAP.
