El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha publicado en la revista Science un avance sin precedentes. Se trata del ‘reparoma humano’ (REPAIRome, por sus siglas en inglés), un catálogo sin precedentes que reúne los patrones de cicatrices que deja la reparación del ADN tras sufrir roturas.
El proyecto ha identificado 20.000 tipos de huellas genómicas que aparecen después de que la doble hélice se rompa y la célula intente recomponerla. Estos registros se han reunido en un portal web de acceso libre para toda la comunidad científica internacional, lo que convierte al reparoma en una herramienta de referencia tanto para la investigación básica como para la clínica oncológica.
«Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica», afirmó Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del estudio.
Roturas que dejan huella
El ADN, que contiene instrucciones de funcionamiento de todas las células, sufre roturas de forma constante: por procesos celulares normales, por la exposición al sol o incluso por algunos tratamientos médicos. Entre los daños más graves están las roturas de doble cadena (DBS), cuando ambas hebras de la molécula se quiebran de forma simultánea.
Aunque la célula dispone de sofisticados sistemas de reparación, estas cicatrices nunca desaparecen del todo. Cada reparación deja un rastro en forma de mutaciones – las llamadas «huellas mutacionales» – que revelan tanto el tipo de daño como el mecanismo de reparación empleado.
«Es algo muy relevante para el tratamiento del cáncer, porque muchas terapias oncológicas funcionan precisamente provocando roturas en el ADN», subrayó Cortés. Sin embargo, los tumores pueden hacerse resistentes al aprender a reparar esos daños. Conocer a fondo los mecanismos implicados resulta esencial para diseñar nuevas estrategias terapéuticas.
El catálogo de 20.000 cicatrices
El avance del CNIO se sustenta en un hallazgo clave: cada gen influye de manera distinta en el patrón de cicatrices del ADN. Para comprobarlo, los investigadores generaron unas 20.000 poblaciones celulares diferentes, inactivando un gen en cada una de ellas. Posteriormente, indujeron roturas con la herramienta de edición CRISPR-Cas9 y analizaron las marcas resultantes.
«Ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano», explicó Ernesto López, uno de los primeros autores.
El análisis masivo y simultáneo de este volumen de datos fue posible gracias a desarrollos tecnológicos y computacionales propios. «Esto ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación», añadió Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO y co-primer autor.
El resultado es el portal REPAIRome, que permite explorar de forma interactiva cómo la ausencia de cada gen humano afecta a los patrones de reparación. Los científicos lo consideran una «plataforma para nuevos descubrimientos» y esperan que sirva para identificar nuevas dianas terapéuticas, mejorar la edición genética y comprender mejor los procesos de evolución tumoral.
Nuevos mecanismos revelados
Más allá de la construcción del recurso, el estudio ya ha permitido identificar hallazgos concretos sobre la biología de la reparación del ADN. Entre ellos destaca el descubrimiento de roles opuestos entre dos factores clásicos de la reparación—XLF y PAXX—que modulan de manera diferente las inserciones y deleciones en el ADN.
También se ha observado un mecanismo de inserciones secuenciales múltiples tras el corte de CRISPR-Cas9, así como el impacto del factor HLTF en los resultados de la reparación. Otro de los hallazgos apunta al complejo SAGA, vinculado a la remodelación de cromatina, como participante en determinadas rutas de reparación.
De especial relevancia clínica es la identificación de una firma mutacional asociada al cáncer de riñón y a condiciones de hipoxia, lo que abre la puerta a nuevas investigaciones sobre cómo se originan y evolucionan estos tumores.
«Si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos específicos», recalca Cortés.
Implicaciones en oncología
Los autores señalan que comprender las cicatrices del ADN no solo ayudará a explicar la resistencia a terapias como la radioterapia y la quimioterapia, sino que también contribuirá a mejorar el diseño de herramientas de edición genética basadas en CRISPR-Cas.
El propio artículo en Science lo resume así: «REPAIRome es un catálogo que muestra cómo cada uno de los alrededor de 20.000 genes humanos influye en los patrones de mutaciones que son consecuencia de la reparación de roturas del ADN. REPAIRome puede aportar información sobre los mecanismos de reparación del ADN, mejorar la edición de genes y explicar los patrones de mutación observados en el cáncer«.
Para Israel Salguero, co-primer autor del trabajo, otro de los logros clave ha sido la metodología de cribado masivo: «Puede emplearse para futuros estudios que pretendan analizar simultáneamente el efecto de todos los genes humanos».
El reparoma humano se convierte así en un marco de referencia metodológico que puede ampliarse a otros tipos de lesiones genéticas. Al integrar biología experimental, tecnologías CRISPR y análisis computacional de gran escala, marca un antes y un después en el estudio de la estabilidad genómica.
En este contexto, el portal web ofrece un recurso accesible a los investigadores, donde pueden consultar rápidamente cómo cada gen afecta a la reparación del ADN, buscar correlaciones funcionales y explorar rutas moleculares implicadas. Los autores destacan que esta apertura es esencial para acelerar descubrimientos en áreas que van desde la biología del cáncer hasta la biotecnología industrial.
«El REPAIRome es un recurso poderoso para la comunidad científica, y especialmente para aquellos interesados en la reparación DSB y el uso biotecnológico y médico de los sistemas CRISPR-Cas», concluyen los investigadores en el estudio de Science.
