Investigadores del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona y del Centro de Regulación Genómica (CRG) han identificado dos enzimas esenciales en el desarrollo del sarcoma de Ewing, uno de los tumores pediátricos más agresivos. El estudio, recientemente publicado en la revista Cancer Research, demuestra que las proteínas KDM6A y KDM6B actúan como cofactores fundamentales del oncogén EWSR1::FLI1, y que su inhibición podría frenar el crecimiento del tumor.
El sarcoma de Ewing (EwS) es un cáncer poco frecuente que afecta principalmente a niños, adolescentes y adultos jóvenes, y que puede originarse tanto en huesos como en tejidos blandos. A diferencia de otros tumores, el EwS presenta muy pocas mutaciones genéticas, lo que complica la búsqueda de terapias dirigidas. Su desarrollo está impulsado por una fusión de genes anómala (EWSR1::FLI1) que altera la regulación epigenética y activa centenares de genes relacionados con la proliferación celular descontrolada.
Hasta ahora, los tratamientos disponibles —quimioterapia, radioterapia y cirugía— resultan muy agresivos y pueden dejar secuelas importantes en pacientes jóvenes. Por ello, identificar mecanismos moleculares específicos que puedan ser bloqueados con fármacos selectivos es una prioridad en la investigación oncológica pediátrica.
Dos enzimas clave en la activación del tumor
El nuevo trabajo profundiza en el papel de KDM6A (UTX) y KDM6B (JMJD3), dos enzimas desmetilasas que eliminan marcas epigenéticas represoras (H3K27me3) del ADN. Estas proteínas, según los investigadores, colaboran directamente con EWSR1::FLI1 en la activación de potenciadores (enhancers, en inglés) —regiones del genoma que aumentan la expresión de genes implicados en el cáncer—.
Mediante modelos experimentales con células madre mesenquimales pediátricas humanas, consideradas el origen celular del sarcoma de Ewing, el equipo logró trazar la redistribución de las marcas epigenéticas tras la activación del oncogén. Los resultados mostraron que, al expresar EWSR1::FLI1, se forman «neopotenciadores» que reprograman el epigenoma de la célula y activan programas de crecimiento tumoral.
En este contexto, KDM6A y KDM6B desempeñan funciones complementarias. KDM6A, de forma independiente a su actividad enzimática, facilita el reclutamiento de la proteína BRG1 —un remodelador de la cromatina— en regiones específicas del ADN con motivos GGAA, esenciales para la acción de EWSR1::FLI1. Por su parte, KDM6B elimina activamente la marca represora H3K27me3 en los potenciadores activos del tumor, reforzando su expresión y contribuyendo al crecimiento del cáncer.
Cuando los investigadores bloquearon la función de ambas enzimas en modelos animales, observaron una reducción significativa del crecimiento tumoral y un aumento de la supervivencia de los ratones. Estos hallazgos confirman que las KDM6 actúan como socios funcionales del oncogén EWSR1::FLI1, y que su inhibición puede convertirse en una estrategia terapéutica eficaz contra el EwS.
Potencial terapéutico y próximos pasos
Uno de los aspectos más prometedores del estudio es que ya existen compuestos experimentales capaces de inhibir las proteínas KDM6, como el GSK-J4, que ha mostrado eficacia en otros tumores pediátricos, entre ellos el neuroblastoma. Según los autores, este hecho acerca la posibilidad de trasladar el descubrimiento a la práctica clínica a medio plazo.
Los autores señalan que ya existen compuestos, como el GSK-J4, capaces de inhibir estas proteínas y que han demostrado efectividad en otros tumores pediátricos, como el neuroblastoma. Para el Dr. Jaume Mora, director científico del SJD Pediatric Cancer Center Barcelona, jefe del grupo de Sarcomas e Histiocitosis del IRSJD y coautor sénior, «este trabajo refuerza el compromiso con la investigación traslacional en oncología pediátrica para desarrollar tratamientos más específicos y menos tóxicos para los niños y adolescentes afectados».
El enfoque epigenético que propone el equipo de Sant Joan de Déu y el CRG representa una nueva vía terapéutica basada en la biología molecular del tumor, más allá de las aproximaciones tradicionales centradas en destruir células cancerosas mediante quimioterapia. En lugar de atacar directamente al oncogén —una tarea extremadamente difícil en el EwS—, los investigadores apuntan a sus colaboradores epigenéticos, modulando las marcas químicas que controlan la expresión génica.
Aunque aún quedan etapas preclínicas y ensayos futuros por realizar, los resultados del estudio aportan una sólida base científica para avanzar hacia el desarrollo de inhibidores selectivos de KDM6 en el sarcoma de Ewing. Además, la identificación de estos mecanismos epigenéticos podría ayudar a comprender mejor la biología de otros tumores pediátricos impulsados por fusiones genéticas similares.
En definitiva, este trabajo sitúa a las enzimas KDM6A y KDM6B como nuevas dianas terapéuticas prometedoras en el sarcoma de Ewing y marca un paso decisivo hacia un futuro en el que los tratamientos del cáncer infantil sean más precisos, eficaces y con menos efectos secundarios.
