A pesar de los avances en inmunoterapia, la leucemia linfoblástica aguda de células B recidivante o refractaria (LLA-B R/R) sigue representando un gran desafío clínico. Aunque la terapia CAR-T dirigida a CD19 ha supuesto una revolución, más de la mitad de los pacientes recaen en un año. La resistencia a este tratamiento se debe a diversos factores, desde mecanismos de escape inmunitario de las células leucémicas hasta la limitada persistencia de las CAR-T en estos casos. Además, la expresión de receptores de puntos de control inmunitarios en la médula ósea podría desempeñar un papel clave en la progresión de la enfermedad.
Ahora, un reciente estudio, publicado en la revista Blood, ofrece nuevas esperanzas para estos pacientes. Un aspecto fundamental es comprender por qué las células CAR-T, consideradas un fármaco vivo, pierden su capacidad de atacar las células cancerosas a pesar de estar en su proximidad.
Este estudio se enfocó en analizar la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T. Los investigadores comprobaron que las células de LLA-B pueden aprovechar los mecanismos naturales de defensa del organismo, en particular los llamados puntos de control inmunitarios, que actúan como «interruptores de apagado», indicándole al sistema inmunitario que detenga su respuesta una vez eliminada la amenaza.
Sin embargo, las células tumorales pueden manipular este mecanismo para evadir el ataque inmunológico y continuar proliferando.
El papel de TIM-3 y de galectina-9 en LLA-B
El nuevo estudio profundiza en los mecanismos que permiten a la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) evadir el ataque inmunitario, centrándose en el papel de la galectina-9 y el receptor TIM-3. Se ha descubierto que las células de LLA-B en recaída presentan niveles excepcionalmente altos de galectina-9, un ligando clave en el sistema de puntos de control inmunitario.
Al mismo tiempo, las células CAR-T expresan niveles elevados de TIM-3, un receptor que interactúa con la galectina-9 para desactivar la respuesta inmune. En este sentido, las células tumorales aprovechan esta interacción para apagar las CAR-T y permitir la progresión del cáncer.
Para contrarrestar este mecanismo, los investigadores desarrollaron un señuelo molecular de TIM-3: una versión soluble de la proteína TIM-3 diseñada para bloquear la interacción entre el receptor y su ligando, impidiendo que el tumor desactive las células CAR-T. Se probaron dos estrategias terapéuticas basadas en este concepto: la coadministración de células T primarias junto con células CAR-T productoras del señuelo y el diseño de una construcción bicistrónica CAR19-TIM-3-Fc, que integra el señuelo en las células CAR-T.
Niveles elevados de galectina-9 en blastos de LLA-B y de TIM-3 en linfocitos T CAR19 se asocian con un peor pronóstico clínico
En ensayos con ratones modificados genéticamente para portar células humanas de LLA-B, las CAR-T diseñadas para producir el señuelo de TIM-3 mostraron una mayor eficacia antileucémica y una persistencia prolongada en el organismo. Además, se observó que este enfoque promovía la expansión in vivo de células T efectoras y de memoria, fortaleciendo la respuesta inmune a largo plazo.
Estos hallazgos abren la puerta a una nueva estrategia terapéutica para mejorar la efectividad de las células CAR-T en pacientes con LLA-B recidivante o refractaria.
Los investigadores aseguran que este enfoque no solo representa un avance en el tratamiento de la LLA-B recidivante o refractaria, sino que también podría allanar el camino para el desarrollo de células CAR-T acorazadas, diseñadas para resistir mejor los mecanismos de evasión tumoral. Además, abre nuevas posibilidades para expandir el uso de la terapia CAR-T en el tratamiento de tumores sólidos, un campo en el que la eficacia de estas terapias aún enfrenta importantes desafíos.
