Un equipo español, encabezado por investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), ha identificado mecanismos clave en la sinapsis inmune que podrían abrir nuevas posibilidades terapéuticas. Estos hallazgos no solo prometen avances en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, sino también en el fortalecimiento de la respuesta de los linfocitos T frente al cáncer.
El sistema inmunológico humano está compuesto por diversas células especializadas, entre las cuales los linfocitos T desempeñan un papel fundamental. Su activación comienza cuando el receptor de antígenos en estas células reconoce y se une a antígenos presentados por células especializadas, conocidas como células presentadoras de antígenos. Este proceso desencadena la formación de la sinapsis inmune, un fenómeno caracterizado por la reorganización de moléculas de señalización y receptores de adhesión en el punto de contacto, permitiendo una secreción focalizada hacia la célula presentadora de antígenos.
«Los filamentos de actina (F-actina) son elementos esenciales en la creación y reestructuración de la sinapsis inmune, estos facilitan la comunicación entre los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos», explicó Javier Ruiz-Navarro, primer autor del estudio, que añade que «en este proceso, las proteínas llamadas forminas desempeñan un papel clave, ya que contribuyen a la reorganización del citoesqueleto de actina durante la activación de los linfocitos T».
Forminas y secreción polarizada
En este contexto, se ha identificado que ciertas forminas, como Dia1 y FMNL1, desempeñan un papel crucial en la orientación de la maquinaria secretora de los linfocitos T hacia la sinapsis inmune. Hasta ahora, los mecanismos moleculares que regulan esta secreción polarizada no se comprendían por completo.
El estudio ha revelado que la isoforma β de FMNL1 es reclutada de manera transitoria en la sinapsis inmune tras la activación del receptor de antígenos en los linfocitos T. Este proceso ocurre de forma independiente a la fosforilación del aminoácido S1086, un descubrimiento que aporta nueva luz sobre los detalles moleculares de esta interacción.
«Una vez en la sinapsis, la fosforilación de la isoforma β de FMNL1 en S1086 resulta crucial para dos funciones: la reorganización de la F-actina cortical y la polarización de la maquinaria secretora del linfocito T hacia la sinapsis inmune», detalló Ruiz-Navarro. «Estos dos procesos actúan de forma coordinada para controlar la secreción focalizada de exosomas en la sinapsis”, aseguró.
Análisis en profundidad
En concreto, el análisis realizado aborda cómo la proteína FMNL1β (formin-like 1 β), reguladora del citoesqueleto de actina, influye en la polarización del centro organizador de microtúbulos (MTOC), los cuerpos multivesiculares (MVB) y la secreción de exosomas en un modelo de sinapsis inmune (IS), de manera dependiente de la fosforilación. Durante la formación de la IS, se observó un reclutamiento transitorio de FMNL1β, independiente de la proteína quinasa C δ (PKCδ).
El estudio demostró que la interferencia simultánea del ARN para todas las isoformas de FMNL1 bloqueó la polarización del MTOC/MVB y la secreción de exosomas. Estas funciones fueron restauradas mediante la expresión de FMNL1βWT, pero no con el mutante no fosforilable FMNL1βS1086A, lo que destaca la importancia de la fosforilación del residuo S1086 en estos procesos. En contraste, el mutante fosfomimético FMNL1βS1086D recuperó la polarización del MTOC/MVB y la secreción de exosomas, aunque no pudo contrarrestar la polarización deficiente del MTOC/MVB provocada por la interferencia de PKCδ. Esto indica que la fosforilación de FMNL1β en S1086, por sí sola, no es suficiente para restaurar estas funciones.
Asimismo, se evidenció que la interferencia de FMNL1 inhibió la depleción de F-actina en la región central de la sinapsis inmune (cIS), un paso necesario para la polarización del MTOC/MVB. La expresión de FMNL1βWT y FMNL1βS1086D, pero no de FMNL1βS1086A, restauró la depleción de F-actina en la cIS. Por lo tanto, los efectos de las variantes de FMNL1β en el tráfico secretor polarizado están mediados por la reorganización del citoesqueleto de actina en la IS.
Finalmente, se identificó la presencia de FMNL1 en el islote de linfocitos T primarios tanto en sinapsis provocadas por el receptor de células T (TCR) como por el receptor de antígeno quimérico (CAR). En conjunto, estos resultados destacan el papel esencial de la fosforilación del residuo S1086 en la activación de FMNL1β, un proceso clave para la reorganización de la actina cortical, la polarización del MTOC/MVB y la secreción de exosomas.
La investigación, publicada en eLife, ha sido liderada por los equipos de Manuel Izquierdo, Víctor Calvo y Francesc García-Gonzalo del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), centro mixto del CSIC y la UAM, y ha contado con la colaboración de investigadores del IdiPAZ, CNIO e ISCIII.
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