A pesar de que la mayoría de las infecciones respiratorias virales se resuelven sin causar un daño significativo a la persona que la sufre, los síntomas graves aparecen cuando la infección provoca una respuesta inflamatoria descontrolada que deteriora el tejido pulmonar. Sin embargo, los mecanismos del huésped que regulan esta inflamación pulmonar inducida por los virus aún no han sido completamente identificados.
Los virus son las entidades biológicas con la evolución más rápida en el planeta, lo que explica la necesidad de desarrollar nuevas vacunas contra la gripe cada año. La gripe estacional logra evadir constantemente la inmunidad adquirida a través de vacunas o infecciones previas. Algunas cepas de gripe son especialmente agresivas. Un ejemplo es la pandemia de 1918, que provocó la muerte de 50 millones de personas y afectó a una quinta parte de la población mundial. Otras pandemias destacadas ocurrieron en 1957, 1968 y 2009, dejando claro el potencial devastador de estos virus cuando emergen en nuevas formas.
En este contexto, un equipo de Stanford Medicine ha identificado que la cantidad relativa de un tipo específico de molécula de azúcar presente en nuestros anticuerpos desempeña un papel crucial en la gravedad de una infección por gripe. Estos anticuerpos, proteínas especializadas producidas por el sistema inmunológico, son esenciales para bloquear la entrada de virus y otros microbios en nuestras células y evitar su replicación descontrolada. Este descubrimiento, publicado en la revista Immunity, sugiere que la composición de estas moléculas puede influir significativamente en si desarrollamos síntomas leves o graves durante la enfermedad.
Factor de transcripción REST
El estudio mostró que un mayor enriquecimiento de inmunoglobulina G (IgG) sialilada, en comparación con la asialilada, se compara con casos leves de influenza en humanos y ofreció una protección significativa frente a virus de influenza heterólogos en modelos murinos. Los análisis mecanicistas revelaron que la IgG sialilada brindó esta protección al inducir el factor de transcripción REST (silenciador del elemento represor 1), que inhibe las respuestas inflamatorias mediadas por el factor nuclear κB (NF-κB). Esto evitó inflamaciones graves en los pulmones y preservó su función durante la infección.
Además, la administración terapéutica de una molécula Fc recombinante sialilada, actualmente en desarrollo clínico, replicó este mecanismo al activar REST y proteger contra formas graves de influenza. Estos hallazgos sugieren que la activación de REST mediante la señalización de IgG sialilada podría aprovecharse como una estrategia clínica para mitigar las consecuencias de enfermedades inflamatorias e infecciones causadas por distintas cepas de influenza.
Inflamación sobre replicación
En la superficie de algunas células inmunes se encuentra un receptor denominado CD209, que, según el estudio, puede ayudar a reducir la inflamación durante una infección por gripe. En este sentido, el equipo logró activar este receptor antiinflamatorio manipulando la composición de los anticuerpos.
Este enfoque no evitó que el virus ingresara a las células pulmonares y se replicara dentro de las células infectadas, pero no era necesario detener esa replicación. Aunque no es deseable que los virus se reproduzcan descontroladamente en las células pulmonares, las muertes por infección de influenza suelen ser provocadas por una respuesta inflamatoria desmesurada, que agrava el daño en los pulmones e interfiere con el intercambio de gases, más que por la acción directa del virus en sí, señalaron en el estudio.
La técnica experimental para reducir la inflamación no está limitada a una sola cepa de gripe, lo que sugiere su potencial para aplicar a diversas variantes del virus. Las moléculas de anticuerpos presentes en nuestra sangre, conocidas como IgG (inmunoglobulina G), tienen una forma que se asemeja a una «Y». Los extremos de esta Y están diseñados para adherirse a características específicas en la superficie de patógenos particulares. Si el ajuste es lo suficientemente preciso y se une correctamente al patógeno invasor, bloquea su entrada en las células, evitando así la infección.
El tallo de la estructura en forma de Y de un anticuerpo no se ocupa de identificar a qué patógeno se unen los extremos. Su función principal es enviar señales al resto del sistema inmunológico, indicando qué acciones tomar. Este tallo tiene diferentes afinidades por diversas células inmunitarias y puede tener efectos variados sobre las células con las que interactúan, dependiendo de la química de un par de cadenas largas y bifurcadas que se encuentran unidas a su superficie.
Los eslabones de estas cadenas están compuestos por azúcares, aunque no se trata del tipo de azúcar que se encuentra en los dulces. En el ámbito de la ciencia de los carbohidratos, «azúcar» hace referencia a una serie de sustancias químicamente similares que producen nuestro propio cuerpo. La mayoría de estos azúcares tienen nombres poco conocidos, y, al unirse a moléculas más grandes, cumplen funciones de soporte estructural, estabilidad o capacidad de señalización. Hasta cuatro moléculas del azúcar específico ácido siálico pueden unirse como enlaces finales en las cadenas de azúcar ramificadas de una molécula de IgG. La cantidad de estas moléculas de ácido siálico presentes puede tener un impacto significativo en cómo funcionan.
Macrófago alveolar
El equipo que llevó a cabo la investigación comenzó a analizar los anticuerpos de personas que experimentaron infecciones por H1N1, un subtipo común de influenza estacional, y comparó a aquellos que enfermaron levemente con los que fueron hospitalizados. La única diferencia significativa observada entre los dos grupos fue la cantidad de ácido siálico en los anticuerpos de los individuos infectados. Los niveles más altos de ácido siálico se asociaron con síntomas leves, mientras que los anticuerpos de los pacientes más graves tenían menos enlaces de ácido siálico.
Así, profundizaron en su investigación utilizando ratones modificados genéticamente para que sus células expresen receptores humanos para anticuerpos. Posteriormente, estos roedores fueron expuestos a lo que normalmente sería una dosis letal de dos subtipos muy diferentes del virus de la gripe estacional. Los anticuerpos ricos en ácido siálico, pero no los otros, protegieron a los ratones de ambos tipos de gripe, lo que parece deberse a una notable reducción de la inflamación pulmonar.
La diferencia en la abundancia de ácido siálico no afectó la capacidad del virus para replicarse dentro de las células pulmonares infectadas. No obstante, observaron que los anticuerpos con alto y bajo contenido de ácido siálico se unían a receptores diferentes en las superficies de las células inmunitarias conocidas como macrófagos alveolares. Estas células centinela, que patrullan los alvéolos, desempeñan un papel crucial en la defensa del organismo.
Cuando los macrófagos alveolares detectan un patógeno, lo devoran y envían señales al sistema inmunológico para que movilice más células de defensa. Esta influencia adicional de células inmunes generalmente es suficiente para controlar la invasión microbiana, pero, en ocasiones, el exceso de células activadas y las sustancias dañinas que liberan (la base de la inflamación) pueden causar más daño que beneficio. No solo eliminan las células infectadas por el virus, sino que también destruyen las células sanas, lo que agrava la inflamación.
Normalmente, los anticuerpos se unen a los receptores proinflamatorios de los macrófagos alveolares, lo que estimula la inflamación. Sin embargo, los científicos demostraron que un mayor contenido de ácido siálico en el tallo de un anticuerpo induce su unión al receptor CD209, lo que provoca una respuesta antiinflamatoria en los macrófagos alveolares.
Los análisis de los niveles de activación genética en los macrófagos alveolares mostraron que el mismo conjunto de genes, cuyos niveles de actividad variaban entre los ratones infectados con gripe que recibían anticuerpos con alto contenido de ácido siálico y aquellos que recibían anticuerpos con bajo contenido de ácido siálico, podría usarse para clasificar a los pacientes con gripe en categorías de «leve» y «grave».
Muchos de estos genes están asociados con la activación de una respuesta inflamatoria. En particular, comprobaron que la unión de los anticuerpos ricos en ácido siálico a CD209 inhibe la actividad de NF-kappa-B, un factor clave en la inflamación. Este hallazgo sugiere que la regulación de la inflamación mediante el ácido siálico en los anticuerpos podría ser una forma eficaz de limitar la gravedad de las infecciones virales, como la gripe.
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