Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigidas contra CD19 han supuesto un avance significativo en el tratamiento de los cánceres de células B. Sin embargo, en alrededor del 50% de los casos, la remisión no se mantiene a largo plazo. Para mejorar esta situación, una nueva investigación, publicada en The New England Journal of Medicine (NEJM), ha desarrollado una versión optimizada de estas células CAR-T, denominada huCART19-IL18. Este nuevo diseño incorpora la capacidad de secretar interleucina-18, con el objetivo de reforzar su acción antitumoral.
Estas células CAR-T de última generación «armadas», diseñadas para potenciar su efectividad terapéutica, han mostrado resultados alentadores en un estudio preliminar con pacientes que padecían linfomas de células B resistentes a múltiples tratamientos previos, incluidas terapias CAR-T ya disponibles en el mercado. En este ensayo, la nueva terapia logró reducir la enfermedad en el 81% de los participantes y obtuvo una remisión completa en el 52%. Además, algunos de los primeros pacientes tratados han mantenido una remisión sostenida durante dos años o más.
En la actualidad, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado siete terapias con células CAR-T, de las cuales cuatro están indicadas para el tratamiento de distintos tipos de linfomas de células B. Sin embargo, cuando el cáncer reaparece o desarrolla resistencia tras este tipo de tratamiento, el pronóstico suele ser desfavorable, ya que las opciones terapéuticas son limitadas. Además, estudios previos han demostrado que volver a administrar las terapias CAR-T disponibles no suele ofrecer buenos resultados en estos casos.
El papel de la interleucina-18 (IL18)
En este contexto, este trabajo de investigación evaluó la seguridad, viabilidad y eficacia preliminar de huCART19-IL18 en pacientes con linfoma recidivante o refractario que ya habían recibido previamente terapia con células CAR-T dirigidas contra CD19.
Las células modificadas se produjeron mediante un proceso de fabricación de tres días y se administraron en dosis comprendidas entre 3×10⁶ y 3×10⁷ células positivas huCART19-IL18. La incorporación de interleucina-18 (IL18) en las células huCART19 no provocó efectos adversos nuevos o inesperados.
En cuanto a los eventos secundarios observados fueron los ya conocidos en las terapias con células CAR-T, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC) y la neurotoxicidad, ambos manejados con éxito. Además, los investigadores observaron que el tipo de terapia CAR-T recibida previamente por los pacientes podría influir en la eficacia de huCART19-IL18.
En un ensayo clínico de fase I, 21 pacientes con linfoma recidivante o refractario participaron tras haber recibido una mediana de siete tratamientos previos. Todos, excepto uno, ya habían sido tratados con una terapia CAR-T aprobada para su tipo de cáncer. En muchos de estos casos, la progresión de la enfermedad pese a tratamientos intensivos se atribuye, en parte, a la inmunosupresión y al agotamiento de las células T, factores que limitan la eficacia de las terapias inmunológicas.
Por ello, los investigadores desarrollaron huCART19-IL18. Al igual que otras terapias dirigidas al linfoma, esta versión reconoce el antígeno CD19 en la superficie de las células B cancerosas, pero incorpora una mejora clave: la capacidad de secretar interleucina-18 (IL18), una citocina proinflamatoria que estimula el sistema inmunitario.
Secretar interleucina-18 (IL18) permite potenciar la acción de las células T modificadas y atraer otras células inmunitarias, reforzando la respuesta antitumoral y protegiendo a las células CAR-T frente al agotamiento
De acuerdo con el estudio, esta secreción permite no solo potenciar la acción de las células T modificadas, sino también atraer otras células inmunitarias, lo que refuerza la respuesta antitumoral y protege a las células CAR-T frente al agotamiento funcional.
Avance importante
Este estudio marca un avance significativo en la evolución de la terapia con células CAR-T, ya que es la primera vez que se prueba una terapia CAR-T potenciadas con citocinas en pacientes con cáncer sanguíneo. Asimismo, al analizar las muestras de sangre de los pacientes después de recibir el tratamiento, el equipo de investigación encontró evidencia sólida que sugiere que la adición de IL18 a las células CAR-T fue clave para las altas tasas de respuesta observadas.
En este sentido, Joaquín Martínez López, jefe del Servicio de Hematología del Hospital 12 de Octubre, señala en declaraciones a Science Media Centre que «el estudio no es especialmente diferente a otros ensayos clínicos fase 1, pero destaca por los resultados de eficacia tan sorprendentes y por ser el primer ensayo clínico con resultados exitosos con terapia CAR-T de nueva generación en una plataforma ultrarrápida».
Además, añade que «es un ensayo fase 1 muy limitado en el número de casos, pero con resultados sorprendentes por la gran eficacia de la terapia en pacientes que han recaído a un tratamiento CAR-T. Es el primer estudio clínico que se realiza con CAR-T de cuarta generación con resultados exitosos y, además, la toxicidad es similar a la de los CAR-T de segunda generación».
Por otro lado, la producción de huCART19-IL18 emplea un proceso innovador desarrollado por lo investigadores que reduce considerablemente el tiempo de fabricación de las células CAR-T a solo tres días. Para pacientes con cánceres agresivos y de rápido crecimiento, esta mejora representa una ventaja crucial, ya que permite iniciar la terapia más rápidamente en comparación con los tiempos de fabricación estándar, que actualmente oscilan entre nueve y catorce días. Investigaciones anteriores sugieren que este tiempo de fabricación más corto podría también aumentar la potencia de las células T.
Así, cabe destacar la opinión de Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, que expuso, también a Science Media Centre, que «el trabajo es de excelente calidad y propone una nueva estructura que, más allá de permitir recuperar opciones terapéuticas para pacientes que recaen a una primera configuración CAR-T, plantea que estos primeros CAR-T pueden recuperarse si se combinan con una citocina».
«El trabajo sugiere, pero no demuestra, que añadir esta estructura doble (CAR+IL18) podría ser más eficaz que el primer CAR-T, que es un producto aprobado. Sin embargo, por el momento lo que demuestra es que puede ser una propuesta posterior cuando el primero fracasa y sugiere que esta citocina que ‘refuerza’ la función celular puede evitar que la propuesta CAR-T no consiga su objetivo, que es eliminar el tumor porque le falta ese refuerzo por parte del microambiente», subrayó.
