El cáncer gástrico es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en todo el mundo, y la metástasis peritoneal, en la que el cáncer se propaga al peritoneo o al revestimiento de la cavidad abdominal, representa la forma más común de recurrencia después de la cirugía de cáncer gástrico. Esta forma de metástasis se asocia particularmente con malos resultados de supervivencia, ya que las opciones de tratamiento de primera línea actuales, incluida la terapia anti-PD-1 combinada con quimioterapia, han demostrado ser ineficaces contra la diseminación peritoneal.
La inmunoterapia presenta una opción atractiva para abordar esta difícil afección; más concretamente, se están investigando vacunas dirigidas a antígenos específicos del tumor, denominados neoantígenos (neoAgs), como una opción para generar respuestas antitumorales duraderas en los pacientes, con menos efectos secundarios.
Ahora, en un estudio publicado en línea en la revista Gastric Cancer, un equipo de investigadores dirigido por el profesor Kazuhiro Kakimi, del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad Kindai (Japón), en el que han participado Koji Nagaoka, de la misma universidad; Hidetaka Akita, de la Escuela de Posgrado de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tohoku; Keiji Itaka, del Centro de Educación e Investigación en Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Osaka; y Tatsuhiko Kodama, del Centro de Investigación en Ciencia y Tecnología Avanzadas de la Universidad de Tokio, han desarrollado una vacuna basada en ARN mensajero (ARNm) neoAg que muestra una potente eficacia antitumoral contra las células cancerosas gástricas, especialmente en combinación con el tratamiento estándar.
Esta vacuna consiste en ARNm encapsulado en nanopartículas lipídicas (LNP). Este ARNm se sintetiza mediante transcripción in vitro y comprende tres minigenes enlazados, que codifican tres neoAgs que previamente identificaron en la línea celular de cáncer gástrico de ratón YTN16. Una vez sintetizada la vacuna, procedieron a probarla, tanto sola como en combinación con la terapia anti-PD-1, en varios modelos de ratón. Los resultados fueron muy prometedores: en primer lugar, la vacuna indujo una mayor frecuencia de células T citotóxicas específicas de neoAg en ratones que una vacuna similar basada en células dendríticas neoAg. En las pruebas en un entorno terapéutico, la vacunación basada en ARNm condujo a la regresión y erradicación del tumor en todos los ratones tratados, y este efecto se potenció en combinación con la terapia anti-PD-1.
Cómo se puede explicar el aumento de la eficacia antitumoral de este tratamiento combinado. Según el estudio, la clave reside en cómo las células T reactivas al tumor se diferencian dentro del entorno tumoral. El profesor Kakimi explica que «progresan desde un estado de agotamiento progenitor (Texprog), pasando por un estado de agotamiento intermedio (Texint) con una fuerte función efectora, hasta llegar finalmente a un estado de agotamiento terminal (Texterm)». Mientras que el tratamiento solo con terapia anti-PD-1 condujo a un aumento de las células efectoras (Texint), no se produjo el correspondiente aumento en la producción de las células progenitoras (Texprog) necesarias para mantener estas células efectoras. Por el contrario, al combinar la terapia anti-PD-1 con la vacuna que expande las células Texprog, ambas poblaciones aumentaron, lo que dio lugar a un efecto antitumoral sostenido.
Lo más prometedor es que la vacuna muestra una eficacia antitumoral impresionante contra la metástasis peritoneal, que históricamente ha sido muy difícil de tratar. La vacuna por sí sola mostró un efecto protector en ratones a los que se les inoculó intraperitonealmente células YTN16. En combinación con la terapia anti-PD-1, se demostró que reducía el crecimiento tumoral incluso en ratones con metástasis peritoneales ya establecidas.
Estos resultados son especialmente interesantes en el contexto del impulso hacia el tratamiento «personalizado» del cáncer de última generación. Como explica el profesor Kakimi, «los neoAgs, derivados de alteraciones genéticas individuales en cada paciente con cáncer, sirven como objetivos inmunológicos únicos en las células tumorales y representan la clave para la inmunoterapia personalizada».
Sin embargo, el estudio especifica que aún quedan retos por superar. El profesor Kakimi afirma que «aunque observamos que estas vacunas tenían una eficacia terapéutica notable, el mayor reto radica en identificar los neoAgs verdaderos que son reconocidos y atacados por las células T in vivo». Investigadores de todo el mundo, incluido el profesor Kakimi, se esfuerzan actualmente por mejorar el proceso de predicción e identificación de estos neoantígenos. No obstante, varias empresas farmacéuticas están apostando por el potencial terapéutico de estas vacunas; por ejemplo, Moderna y BioNTech están llevando a cabo ensayos clínicos que utilizan diversas vacunas de ARNm basadas en neoAg en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitario.
«Este estudio demuestra el inmenso potencial terapéutico que presentan las vacunas personalizadas contra el cáncer que utilizan la tecnología del ARNm, allanando el camino para la próxima generación de inmunoterapia contra el cáncer basada en el genoma», concluye el estudio.
