La tecnología de edición genética programable conocida como CRISPR-Cas9 —basada en repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas junto con la proteína Cas9— ha evolucionado hasta convertirse en una herramienta terapéutica que ya está mejorando la vida de pacientes con distintas enfermedades, entre ellas la anemia de células falciformes, la β-talasemia y el angioedema hereditario.
La tecnología CRISPR-Cas9 en sus versiones más precisas y correctivas —como la edición de bases, que permite transformar citosina en timina o adenina en guanina, y la edición prime, capaz de realizar cualquier cambio en un solo nucleótido o introducir pequeñas inserciones o deleciones— tiene el potencial de abordar más del 90% de las variantes genéticas patógenas. Aunque muchas de estas enfermedades son poco frecuentes de forma individual, en conjunto afectan a cientos de millones de personas en todo el mundo.
En este sentido, un equipo del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP), en Estados Unidos, ha logrado tratar con éxito a un bebé con un trastorno genético poco frecuente mediante una terapia de edición genética CRISPR personalizada. El menor, identificado con las siglas KJ, fue diagnosticado con una deficiencia grave de carbamoil fosfato sintetasa 1 (CPS1), una rara enfermedad metabólica.
Tras pasar sus primeros meses de vida en el hospital bajo una dieta extremadamente restrictiva, KJ recibió en febrero de 2025, con entre seis y siete meses de edad, la primera dosis de su tratamiento a medida. Esta terapia, utilizada por primera vez para esta enfermedad, se administró de forma segura, y el niño presenta ahora una evolución favorable. El caso ha sido descrito en un estudio publicado por The New England Journal of Medicine (NEJM).
Terapia de edición genética CRISPR correctiva
El equipo de investigadores desarrolló un protocolo para acelerar el diseño de terapias de edición genética correctivas y personalizadas, dirigidas a pacientes con variantes ultrarraras o únicas, conocidos como casos «N de 1». En este caso, se creó una terapia de edición de bases administrada in vivo mediante nanopartículas lipídicas dirigidas al hígado, destinada a un paciente diagnosticado al nacer con deficiencia de carbamoil-fosfato sintetasa 1 (CPS1) de inicio neonatal.
Esta enfermedad, considerada un error congénito del metabolismo extremadamente infrecuente que afecta el ciclo de la urea, tiene una incidencia estimada de uno por cada 1,3 millones de nacimientos y una mortalidad cercana al 50% durante la primera infancia.
El trasplante hepático suele ser la única opción para restablecer el funcionamiento del ciclo de la urea y mejorar el pronóstico. Sin embargo, en muchos casos, los bebés experimentan episodios de hiperamonemia y daños neurológicos irreversibles antes de reunir las condiciones necesarias para ser trasplantados. En este contexto, el equipo administró la terapia personalizada en dos ocasiones al paciente, aproximadamente a los 7 y 8 meses de edad, con el objetivo de ofrecer protección frente a la hiperamonemia.
Dado que la terapia, denominada kayjayguran abengcemeran o K-abe, se administró como parte de la atención clínica en el marco de una solicitud de nuevo fármaco en investigación de acceso expandido para un único paciente, el protocolo fue revisado por la junta de revisión institucional del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) mediante procedimientos alternativos. Tras la evaluación inicial por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA), el equipo obtuvo la autorización necesaria para que el presidente de la junta de revisión institucional del CHOP revisara y aprobara el estudio.
Los padres del paciente otorgaron su consentimiento informado por escrito, y todo el proceso clínico fue supervisado por un comité multidisciplinar integrado por especialistas en metabolismo, hepatología, inmunología, terapia génica y ética médica del CHOP.
Claves del estudio
Este estudio describe una terapia personalizada (CRISPR) de edición de bases, desarrollada en solo seis meses tras el nacimiento de un paciente con una forma grave de deficiencia de CPS1. Gracias al tratamiento, el bebé pudo aumentar su ingesta de proteínas y reducir a la mitad la dosis de un fármaco depurador de nitrógeno, incluso tras sufrir infecciones virales consecutivas.
La corta duración del seguimiento es una limitación del estudio, y no se pudo realizar una biopsia hepática por motivos de seguridad. Tampoco se evaluó la posible edición de la línea germinal, aunque datos previos con terapias similares no detectaron alteraciones en primates no humanos ni en descendencia de modelos animales. Una ventaja de esta terapia basada en nanopartículas lipídicas es su posibilidad de readministración, algo no viable con vectores virales. En este caso, se administraron dos dosis, con la opción de futuras aplicaciones si fuera necesario.
Este enfoque podría aplicarse a otros errores congénitos del metabolismo hepático. La plataforma permite reutilizar componentes comunes como las nanopartículas y el ARNm, adaptando solo el ARN guía a cada paciente. Aunque k-abe se desarrolló en un contexto de urgencia, los autores creen que la personalización rápida de terapias de edición genética será cada vez más frecuente para abordar enfermedades genéticas raras.
En este sentido, de acuerdo con Lluís Montoliu, investigador en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y en el CIBERER-ISCIII en declaraciones a SMC, «este es un caso paradigmático de desarrollo de una terapia ad hoc para una mutación de una sola persona, un solo paciente. Una iniciativa económica y éticamente discutible (por los recursos masivos, siempre limitados, que se deben invertir para tratar a una sola persona) y difícilmente escalable o universalizable, dado que cada paciente será portador de mutaciones diferentes».
El experto señala que «desde el punto de vista experimental, el abordaje de terapias de un solo paciente es muy arriesgado, dado que la falta de controles o de variables hace que solamente se pueda explicar el éxito del tratamiento, cuando ocurre, pero no el fracaso de este, que puede estar causado por múltiples factores que no se han controlado en el diseño experimental. La FDA permite este tipo de tratamientos experimentales en casos de enfermedades muy graves, como es la deficiencia en CPS1, incurables y con un elevado peligro de fallecimiento».
Asimismo, Gemma Marfany, catedrática de Genética de la Universitat de Barcelona (UB) y miembro de CIBERER, también en declaraciones a SMC, asegura que «realmente es un caso único, una prueba de concepto con éxito, diseñada y aplicada en un tiempo récord, en el que los investigadores y clínicos no se han saltado ni uno de los pasos previos preclínicos, ya que han generado modelos celulares humanos y también un modelo de ratón humanizado con la mutación del paciente para comprobar la seguridad de la dosis y la eficiencia de la estrategia terapéutica. Además, han contado con todas las aprobaciones de los comités de bioética correspondientes. Me parece un ‘milagro’ científico que ha permitido curar una enfermedad severa muy minoritaria, y aporta conocimiento para tratar muchas otras enfermedades».
