De acuerdo con los datos de la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN) en colaboración con la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), la tasa de supervivencia para el mieloma múltiple (MM) es del 48 por ciento a los cinco años tras el diagnóstico. Para 2025, se estima que se detectarán 3.169 nuevos casos, siendo la mayoría en personas mayores de 74 años. Además, la incidencia ha mostrado una tendencia a la baja, con una reducción anual del 0,68 por ciento en los casos diagnosticados entre 2009 y 2018. Estas cifras dejan ver que todavía se necesita profundizar más en la comprensión de este tipo de cáncer hematológico para mejorar los tratamientos y alargar la supervivencia de los pacientes.
En este sentido, el ensayo clínico Fase III GEM12menos65, iniciado en 2012, del Grupo Español de Mieloma Múltiple (GEM-PETHEMA) ha logrado avanzar en este aspecto. Ha evaluado a pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a trasplante y los resultados, todavía pendientes de publicación, muestran una mediana de 96 meses de supervivencia libre de progresión (SLP) en aquellos cuyo trasplante fue acondicionado con Melfalán-200 o Busulán-Melfalán, según el estadio ISS 1 o 2/3, respectivamente.
La enfermedad mínima residual (EMR), un concepto clave en estos estudios, se refiere a la pequeña cantidad de células cancerosas que permanecen en el cuerpo después del tratamiento, las cuales no son detectables con técnicas convencionales pero pueden provocar recaídas. Este aspecto es central en la investigación sobre el mieloma múltiple, ya que la EMR negativa se está consolidando como un indicador clave para predecir la efectividad a largo plazo de los tratamientos.
«La mediana de SLP general del ensayo ha alcanzado los 76 meses, pero en el análisis de subgrupos, en la fase de acondicionamiento del trasplante, BuMel (busulfán, melfalán) conseguía mejores resultados que el tratamiento estándar (melfalán a 200 mg/m2), en subpoblaciones de pacientes con estadios avanzados en el momento del diagnóstico», señala Juan José Lahuerta, uno de los coordinadores de GEM-PETHEMA y hematólogo en el Instituto de Investigación del Hospital Universitario 12 de Octubre. «En este grupo, el uso adecuado de Melfalán 200 o de BuMel incrementa la mediana de SLP a 96 meses. No sabemos si esto significa la curación, pero es posible que alguno de estos pacientes lo hayan logrado», añade.
El ensayo GEM12menos65 incluyó a pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico (MMND) que fueron tratados con VRD (bortezomib, lenalidomida y dexametasona) tanto antes como después de un autotrasplante, utilizando melfalán o busulfán-melfalán como acondicionamiento. Posteriormente, los pacientes recibieron mantenimiento dentro del ensayo Fase III GEM2014MAIN, el cual comparó dos esquemas de tratamiento: lenalidomida-dexametasona frente a lenalidomida-dexametasona-ixazomib.
GEM21menos65
Los próximos resultados que se conocerán son procedentes del ensayo clínico GEM21menos65, que continúa la línea de investigación iniciada en GEM12menos65. Este ensayo, que cuenta con la participación de 70 hospitales españoles, ya ha reclutado a 433 pacientes, alcanzando casi el 80 por ciento del objetivo. Considerado el estudio más ambicioso en hematología realizado en España para el tratamiento del mieloma múltiple, GEM21menos65 compara el tratamiento combinado de VRD extendido hasta 18 ciclos con una estrategia de intervención temprana de rescate, frente a Isatuximab-VRD y a Isatuximab-V-iberdomida. Este estudio se dirige a pacientes con 65 años o menos con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico que son candidatos a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TASPE).
Actualmente, la investigación en mieloma múltiple en España es puntera y, tal y como señala Jesús San Miguel, coordinador de GEM-PETHEMA, «los pacientes en nuestro país disponen de excelentes opciones terapéuticas, si bien, es cierto que en los últimos años estamos deseando una mayor rapidez en la introducción de anticuerpos biespecíficos y CAR-T, algunos ya aprobados y otros pendientes de resolución definitiva». Estas terapias innovadoras, como los anticuerpos biespecíficos y las células CAR-T, están transformando el tratamiento del mieloma múltiple, especialmente en pacientes que no responden a los tratamientos convencionales.
Disponer de un grupo cooperativo como GEM-PETHEMA, que abarca casi 80 hospitales en toda España y pone en marcha ensayos innovadores, facilita el acceso de los pacientes a terapias más avanzadas. «PETHEMA ha desempeñado y sigue desempeñando un papel crucial en el avance hacia nuevos tratamientos, liderando el cambio en los modelos de clasificación del mieloma múltiple», asegura San Miguel, que añade que «este grupo ha reforzado los conceptos de detección e intervención precoz, centrándose en los mielomas quiescentes de alto riesgo y en la identificación de técnicas de alta sensibilidad para la enfermedad mínima residual, así estas técnicas permiten una adaptación más precisa del tratamiento, evitando tanto el infra como el sobretratamiento», afirma.
Estudios prometedores
El futuro de esta línea de investigación está asegurado gracias al ensayo GEM24, que ya ha comenzado bajo la supervisión de GEM-PETHEMA. A pesar de ello, Lahuerta resalta la importancia de los estudios biológicos innovadores que está llevando a cabo el equipo entre los que destacan las investigaciones iniciadas en el ensayo clínico MM2000, centradas en evaluar el impacto de la Enfermedad Mínima Residual (EMR) en la respuesta al MM.
Los centros de referencia que participan en los estudios biológicos, en colaboración con los ensayos clínicos de GEM-PETHEMA, han aportado información crucial. De hecho, han sido determinantes en la reciente decisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA , por sus siglas en inglés) de reconocer la EMR negativa como un criterio válido para medir la supervivencia libre de progresión en los ensayos clínicos de pacientes con MM. Este avance permitirá acortar considerablemente los tiempos de desarrollo de los ensayos clínicos actuales en tratamientos para el mieloma múltiple. El informe fue realizado por el consorcio internacional i2TEAMM y ha sido clave para que la FDA autorizara el inicio de ensayos clínicos para nuevos tratamientos en pacientes con mieloma múltiple. Estos ensayos tendrán como objetivo principal las tasas de EMR negativa, que se alcanzan cuando, tras el tratamiento, se detecta menos de una célula tumoral por cada cien mil células normales.
Uso de sangre periférica
El GEM cuenta con tres laboratorios de referencia ubicados en Pamplona, Madrid y Salamanca. En estos centros se analizan muestras donadas voluntariamente por los pacientes, utilizando tecnologías avanzadas, como citometría de flujo, secuenciación masiva de nueva generación, análisis genómicos en células individuales y espectrometría de masas, entre otras. El objetivo principal del GEM es caracterizar tanto las células tumorales de la enfermedad como las células que componen el microambiente medular, debido a su relevancia en la progresión de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. Hasta ahora, la investigación sobre la enfermedad mínima residual se ha centrado exclusivamente en la médula ósea. Sin embargo, el grupo ha comenzado a explorar el uso de sangre periférica como alternativa, ya que estas muestras son más fáciles de obtener, lo que permitiría un monitoreo de la enfermedad más frecuente y preciso.
De acuerdo con los expertos, en el caso del mieloma múltiple la biopsia líquida podría simplificar y progresivamente reemplazar la necesidad de realizar estudios invasivos de la médula ósea para identificar alteraciones genéticas. GEM-PETHEMA ha diseñado un método ultrasensible para estudiar la enfermedad mínima residual (EMR) basado en la biopsia líquida, que complementa los análisis de proteínas y células circulantes, reduciendo así la necesidad de estudios de médula ósea en el futuro.
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