La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska ha decidido otorgar el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2024, de manera conjunta, a Víctor Ambros y Gary Ruvkun por su descubrimiento del microARN y su papel en la regulación genética postranscripcional, un principio fundamental que rige cómo se regula la actividad genética.
El Premio Nobel de este año destaca el descubrimiento de un mecanismo regulador esencial que las células utilizan para controlar la actividad genética. La información genética fluye desde el ADN hacia el ARN mensajero (ARNm) mediante un proceso llamado transcripción, y luego es llevada a la maquinaria celular encargada de la producción de proteínas. En este paso, los ARNm se traducen para que las proteínas se fabriquen según las instrucciones genéticas almacenadas en el ADN. Desde mediados del siglo XX, algunos de los descubrimientos científicos más importantes han explicado cómo operan estos procesos fundamentales.
Nuestros órganos y tejidos están formados por numerosos tipos de células diferentes, todas ellas con la misma información genética almacenada en su ADN. Sin embargo, estas células expresan conjuntos específicos de proteínas, gracias a la regulación de la actividad genética, que asegura que solo los genes correctos estén activos en cada tipo de célula. Esto permite, por ejemplo, que las células musculares, intestinales y los diferentes tipos de células nerviosas cumplan con sus funciones especializadas. Además, la actividad genética debe ajustarse constantemente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y entorno. Cuando esta regulación falla, puede desencadenar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o trastornos autoinmunes. Por ello, entender cómo se regula la actividad genética ha sido un objetivo en la investigación científica durante muchas décadas.
La actividad genética debe ajustarse constantemente para adaptar las funciones celulares a las condiciones cambiantes de nuestro cuerpo y entorno. Cuando esta regulación falla, puede desencadenar enfermedades graves como el cáncer, la diabetes o trastornos autoinmunes.
Años de investigación
A finales de los años 1980, Víctor Ambros y Gary Ruvkun estudiaron el gusano C. elegans, un modelo útil para investigar el desarrollo de tejidos en organismos multicelulares. Se centraron en los genes que controlan el momento de activación de los programas genéticos durante el desarrollo celular. Ambros había demostrado que la cepa lin-4 era un regulador negativo de lin-14, pero no se comprendía cómo se bloqueaba la actividad de lin-14. Ambos investigadores se propusieron resolver esta incógnita sobre la relación entre estos genes.
Tras esta investigación postdoctoral, Víctor Ambros continuó estudiando el mutante lin-4 en su laboratorio en la Universidad de Harvard. Un mapeo detallado permitió clonar el gen lin-4, revelando un hallazgo sorprendente: este gen producía una molécula de ARN extremadamente corta, sin codificar para proteínas. Este pequeño ARN parecía ser responsable de inhibir a lin-14. Por su parte, Gary Ruvkun investigó la regulación de lin-14 en su laboratorio en el Hospital General de Massachusetts y la Facultad de Medicina de Harvard. Descubrió que la inhibición no ocurría en la producción de ARNm, sino en una etapa posterior: lin-4 bloqueaba la producción de proteínas de lin-14. Un segmento en el ARNm de lin-14 resultó crucial para su inhibición.
El microARN
Ambros y Ruvkun unieron sus hallazgos y descubrieron que el ARN corto de lin-4 se unía a secuencias complementarias en el ARNm de lin-14, bloqueando la síntesis de proteínas. Así, descubrieron un nuevo mecanismo de regulación genética mediado por un tipo de ARN hasta entonces desconocido: el microARN. Sus resultados se publicaron en 1993 en la revista Cell.
En el año 2000, Ruvkun identificó otro microARN, let-7, presente en todo el reino animal, lo que cambió la percepción científica. Posteriormente, se identificaron cientos de microARN, y hoy se sabe que existen más de mil genes de microARN en humanos, siendo este mecanismo de regulación genética universal en organismos multicelulares.
Además del mapeo de nuevos microARN, con los años diversos experimentos han aclarado los mecanismos de su producción y transporte hacia secuencias diana complementarias en los ARNm que regulan. La unión de los microARN a estas secuencias provoca la inhibición de la síntesis de proteínas o la degradación del ARNm. Lo interesante es que un solo microARN puede regular la expresión de múltiples genes, mientras que un mismo gen puede ser controlado por varios microARN, permitiendo la coordinación y ajuste de redes genéticas completas.
La regulación genética por microARN, descubierta por Ambros y Ruvkun, ha estado activa durante cientos de millones de años, facilitando la evolución de organismos más complejos. La investigación genética ha demostrado que el desarrollo normal de células y tejidos depende de los microARN. Una regulación anormal por estos ARN puede contribuir al cáncer, y se han identificado mutaciones en los genes que los codifican en humanos, causando afecciones como pérdida de audición congénita y trastornos oculares y esqueléticos. Además, mutaciones en proteínas necesarias para la producción de microARN están relacionadas con el síndrome DICER1, un trastorno raro pero grave asociado con el cáncer en varios órganos.
