En el marco de la IX Jornada de divulgación ‘Hemato Avanza’, organizada por la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, varios expertos han puesto el foco en los últimos avances, como la terapia génica.
En este sentido, Eduardo J. Salido Fiérrez, del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca de Murcia, presentó la ponencia ‘Terapias génicas: una terapia avanzada con un gran presente y todavía más futuro’. «Esta estrategia innovadora permite abordar de forma directa el origen genético de patologías graves como algunas anemias congénitas (beta-talasemia y la enfermedad de células falciformes entre otras), la hemofilia o las inmunodeficiencias primarias», subrayó el experto.
La terapia génica son fármacos que contienen un principio biológico activo, ácidos nucleicos. «Estos medicamentos contienen nucleótidos recombinantes, es decir, ADN o ARN, en los que nosotros entramos con la intención de producir un cambio en la célula, ya sea ajustar, reparar o de eliminar una cosa alterada en nuestra secuencia genética con la intención de de curar ese efecto genético».
Patologías que se pueden tratar con terapia génica
Las terapias CAR-T cilta-cel, en realidad, son terapias genéticas porque se altera la información genética que tienen los linfocitos, que son las células inmunológicas que actúan como parte defensiva frente a determinadas neoplasias hematológicas para que reconozcan antígenos tumorales. «Los estudiamos y modificamos su código genético para que reconozcan estas células mutantes que las pueden atacar», explicó Salido Fiérrez.
Realmente es una inmunoterapia basada en terapia génica y «está disponible para muchas neoplasias hematológicas en España», aseguró el experto. «Pero cuando hablamos de terapia génica, realmente nos queremos referir a aquellas terapias que están o que nos vienen para enfermedades no neoplásicas, que no por ello queremos decir que sean enfermedades no benignas, son unas enfermedades que tienen mucha repercusión clínica en estos pacientes», puntualizó.
En este sentido, el experto señaló que se trata de enfermedades como, por ejemplo, las leucemias congénitas, que son muy raras. «En estos momentos, tenemos terapias génicas ya disponibles para pacientes con talasemia o con enfermedades de células falciformes. Son enfermedades que limitan mucho la calidad de vida de los pacientes».
Estos pacientes tienen que depender de transfusiones periódicas de sangre y «a lo largo de su vida van a desarrollar una serie de complicaciones, como alteraciones en el hígado, enfermedad cardíaca, infecciones, etc., limitando mucho su calidad de vida», explicó Salido Fiérrez.
Por otro lado, también existe terapia génica para trastornos congénitos de la coagulación, como la hemofilia. «La hemofilia consiste en una alteración de las mismas proteínas que tenemos en la sangre, que son fundamentales para que se produzca la adecuada coagulación de la sangre», indicó el experto, que añadió que «cuando tenemos una alteración en uno de los genes que codifican las proteínas de estas proteínas, estos pacientes van a tener una tendencia hemorrágica muy importante, sangrados que comprometen su vida o los órganos vitales».
¿Cuáles son las enfermedades ideales para tratar con terapia génica? «Las que nosotros denominamos como enfermedades monogénicas, es decir, aquellas en las que la mutación está en un gen», detalló.
Introducir estas terapias en las células
Tal y como explicó el especialista hay muchos sistemas diferentes para introducir estos medicamentos en las células. La célula tiene una membrana externa, que es una bicapa lipídica, y esta bicapa se puede atravesar de diversas formas. La más típica es a través de virus.
«Los virus llevan en el interior secuencias genéticas que de forma natural utilizan para introducirse en la célula, liberarla e infectar a las células. Nosotros podemos aprovechar ese efecto que tienen los virus para transportar nuestro medicamento», indicó. No obstante, existen otras formas más allá de la viral, por ejemplo, mediante métodos físicos como la electroporación.
Una vez que se atraviesa la capa exterior de la célula, el material genético tiene que llegar al núcleo e insertarse en el ADN para ejercer su actividad. En este sentido, hay dos tipos de terapias genéticas, «una que se llama de adición, en el cual yo tengo un gen en una pérdida funcional y voy a introducir exactamente la secuencia de ese gen funcional, de tal manera que corrige la función», aseguró Salido.
«Y otras terapias se llaman terapias de biogénica, en las que no insertamos un gen, sino que nos aprovechamos la ingeniería genética que tienen las células y, a través de unas enzimas que se llaman nucleasas, que son como tijeras naturales moleculares, es decir, hace cortes en la zona dañada del ADN de tal manera que posteriormente se produce una reparación o aprovechando este corte nosotros podemos añadir unas pequeñas secuencias que nos permiten modificar un gen, aumentar su actividad o suprimirla».
Las CRISPR-Cas9 se usan para cambiar o «editar» piezas del ADN de una célula. CRISPR-Cas9 utiliza una molécula de ARN con un diseño especial para guiar una enzima, que se llama Cas9, hacia una secuencia particular del ADN. Luego, la Cas9 corta las hebras de ADN en ese lugar y quita una pieza pequeña. Así, se produce un espacio en el ADN en donde se coloca una pieza nueva de ADN. En el campo de la investigación del cáncer, esta terapia puede ayudar a entender cómo se forma el cáncer y cómo responde al tratamiento, así como nuevas formas de diagnosticarlo, tratarlo y prevenirlo.
Mutaciones genéticas: heredadas o desarrolladas
Por otro lado, Miguel López, hematólogo del Hospital Gregorio Marañón de Madrid, presentó la ponencia ‘Cáncer sanguíneo y consejo genético: ¿hasta dónde podemos llegar hoy?’.
«Generalmente, una persona sana hereda dos copias de cada gen, dos copias en principios normales y con el transcurso del tiempo una de estas muta de forma aleatoria, o sea, una de estas copias de forma aleatoria en alguna de las células del cuerpo puede mutar y eso puede producir que esa célula tenga una ventaja de supervivencia, empiece a proliferar más que sus vecinas y al cabo del tiempo, si esto sigue ocurriendo, puede acumular otras mutaciones, a veces alguna en la copia que le quedaba sana y, finalmente, esto da lugar a una proliferación descontrolada e invasiva, que es lo que conocemos como cáncer», explicó López.
Conocer todas estas mutaciones es muy importante porque permite poner tratamientos dirigidos, por ejemplo, el tratamiento con inhibidores de interferón y los tratamientos de hepatitis crónica o el tratamiento con derivados de la vitamina A y el arsénico en el caso de la leucemia crónica clínica, «consiguiendo con tratamientos sin quimioterapia tasas de curación muy altas superiores al 90%», destacó.
No obstante, hay casos en los que esa primera mutación se hereda, con lo cual, en estos individuos es mucho más probable que aparezca una segunda mutación en la copia sana y, por tanto, más probable que ese paciente desarrolle un cáncer.
Gen DDX41
En los últimos años se han descrito genes que tienen un mecanismo similar a lo que ocurre en en los cánceres sólidos, pero con cánceres hematológicos, especialmente con patologías mieloides, como el síndrome mieloide agudo o con síndrome mielodisplásico. «Uno de los más y que parece que es el mayoritario en estos casos, es el gen de DDX41, que codifica una proteína que regula la maduración y el procesamiento del ADN», señaló López.
Los portadores de esta variante en el gen DDX41, tienen un riesgo aumentado de padecer, por ejemplo, leucemia. Sin embargo, «tienen una característica un poquito peculiar que lo distingue de los cánceres sólidos y de los familiares y es que en este caso, la edad de presentación es avanzada, alrededor de los 60 a 70 años».
Además, como explicó el hematólogo del Gregorio Marañón, este produce un tipo de leucemias y síndromes mielodisplásicos que, en general, tienen una progresión más lenta. «El riesgo que tienen los portadores de estas mutaciones de desarrollar un mieloma o un síndrome mielodisplásico está todavía por determinar, ya que hay artículos que lo suben hasta el 50% y otros se encuentran riesgos más bajos en torno al 5%».
Por otro lado, también se han descrito otros genes como CRH, CD53, ETV6, FLT1 y «se estima actualmente que de forma similar a los cánceres sólidos en los cánceres hematológicos, alrededor del 5 o 10% de los casos también podrían estar explicados por motivos genéticos heredofamiliares».
