Un estudio dirigido por el Grupo de Genética del Cáncer Hereditario y el Grupo de Terapéutica Experimental del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha concluido que el análisis de la reparación del ADN mediante recombinación homóloga en tumores primarios de mama y ovario en pacientes con variante patogénica germinal en los genes RAD51C/D podría ofrecer una guía valiosa para la toma de decisiones terapéuticas, potencialmente mejorando la supervivencia de estas pacientes. Los hallazgos de esta investigación han sido publicados en la revista JAMA Network Open.
En condiciones normales, los genes RAD51C y RAD51D desempeñan un papel crucial en la reparación de roturas de doble cadena del ADN a través de la recombinación homóloga. Sin embargo, la presencia de variantes patogénicas germinales en estos genes interrumpe este proceso de reparación, aumentando así el riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario.
Este estudio es el resultado de una colaboración multicéntrica entre 22 unidades de cáncer hereditario en España, respaldada por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) a través de una beca de la Fundación SEOM y la Asociación Española de Cáncer de Mama Metastático (AECMM) mediante el Premio Chiara Giorgetti.
Deficiencia de reparación del ADN
De acuerdo con Judith Balmaña, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, jefa del Grupo de Cáncer Hereditario del VHIO y última firmante del estudio, «el objetivo de este estudio es conocer las deficiencias funcionales y genómicas en la Recombinación homóloga de portadoras de variantes patogénicas germinales RAD51C/D con cáncer para determinar si podrían beneficiarse de un manejo terapéutico dirigido».
Se realizó un análisis molecular de la cohorte principal reclutada, compuesta exclusivamente por pacientes con tumores primarios de mama y ovario que no habían recibido tratamiento previo y que presentaban una variante patogénica germinal en los genes RAD51C/D. El objetivo fue describir la prevalencia de la deficiencia en la recombinación homóloga utilizando diversos biomarcadores e investigar el papel de las alteraciones en la línea germinal en la tumorigénesis.
“Este trabajo describe las características de las pacientes con tumores primarios de mama u ovario con variantes patogénicas germinales en RAD51c o RAD51D”, explicó Sara Torres-Esquiu, asesora genética del Hospital Universitari Vall d’Hebron en el departamento de Hematología e investigadora del Grupo de Cáncer Hereditario del VHIO y primera autora del estudio. “Muestra que la deficiencia en la recombinación homóloga en estas pacientes son menos frecuentes que en pacientes con variantes patogénicas en los genes BRCA1, BRCA2 o PALB2”, añadió.
Variante patogénica en RAD51C o RAD51D
El estudio contó con la participación de 181 pacientes que portaban una variante patogénica en los genes RAD51C o RAD51D, lo que constituye la serie más amplia analizada hasta la fecha. De estos pacientes, el 86,7 por ciento eran mujeres y el 55,8 por ciento habían sido diagnosticadas previamente con cáncer, principalmente de mama u ovario. En los tumores de mama y ovario no tratados, se observó que la prevalencia de deficiencia funcional en la recombinación homóloga fue inferior al 70 por ciento. En la mitad de los casos, esta deficiencia se debió a la retención del alelo salvaje, sin pérdida de heterocigosidad, siendo más frecuente esta situación en los tumores de mama con receptores de estrógeno positivos.
«Los resultados del estudio sugieren que el hecho de retener el alelo salvaje y no presentar pérdida de heterocigosidad en estas variantes patogénicas de RAD51C y RAD51D podría indicar que el papel de estas alteraciones genéticas en la tumorogénesis es menos relevante, y podría tener implicaciones en las opciones de tratamiento dirigido”, señaló Balmaña. «Planteamos analizar la capacidad funcional de la recombinación homóloga en el tumor en pacientes con variantes patogénicas germinales en RAD51C o RAD51D para corroborar la indicación de una terapia dirigida como el uso de inhibidores de PARP», concluyó la oncóloga.
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