El reciente anuncio del Premio Nobel de Fisiología y Medicina ha arrojado luz sobre el mecanismo esencial que permite a nuestras defensas no atacarnos a nosotros mismos. La academia sueca reconoció a Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow y Fred Ramsdell por desvelar el funcionamiento de las células reguladoras del sistema inmunitario, un hallazgo que el Comité Nobel describió como «decisivo para comprender por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves».
Sin embargo, para que este descubrimiento teórico se convirtiera en un motor de avance en tratamientos contra el cáncer y enfermedades autoinmunes, hizo falta un desarrollo tecnológico anterior con profundo impacto en la investigación global: los anticuerpos anti-FOXP3, gestados en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en 2005. Giovanna Roncador, jefa de la Unidad de Anticuerpos Monoclonales del CNIO, lideró el desarrollo de la herramienta que permitió, por primera vez, aislar e identificar los linfocitos T reguladores (Treg), las células protagonistas del mecanismo galardonado. «Gracias a ello, se pudo analizar su papel en el equilibrio del sistema inmunitario y en enfermedades donde este equilibrio se rompe, como el cáncer, las enfermedades autoinmunes o los procesos de trasplante«, explicó Roncador a Gaceta Médica.
De la teoría a la aplicación: dar visibilidad al descubrimiento
Roncador enfatiza que si bien «el mérito del Nobel pertenece, sin duda, a Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell» por desvelar el rol de las células T reguladoras y el gen FOXP3, «su trabajo cambió la forma de entender la inmunidad y las enfermedades autoinmunes. El CNIO proporcionó el puente hacia la práctica ya que «es cierto que nuestro trabajo ha contribuido a que el trabajo premiado con el Nobel pudiera avanzar y traducirse en aplicaciones concretas».
Antes de este desarrollo, la comunidad científica enfrentaba una barrera técnica casi insalvable para estudiar las células Treg. Roncador explicó a Gaceta Médica que, hasta el momento, los linfocitos T reguladores «eran prácticamente indistinguibles del resto de los linfocitos, lo que impedía estudiarlas en detalle. Se escapaban de la observación científica. Eran idénticas, en apariencia, a los demás linfocitos, eran en realidad ‘invisibles’ a los ojos de los investigadores».
Los investigadores intentaban identificarlas usando una combinación de anticuerpos CD4 y CD25, pero Roncador señaló que «ambos marcadores estaban presentes también en otros tipos de linfocitos, lo que complicaba enormemente su detección y estudio».
El punto de inflexión fue el descubrimiento del gen FOXP3, presente exclusivamente en este tipo de células, lo que lo cambió todo. La contribución esencial del CNIO, en colaboración con Alison Banham de la Universidad de Oxford, fue materializar esta identificación. «Alison Banham había estudiado previamente el gen FOXP1, perteneciente a la misma familia génica. A partir de ese trabajo, decidimos ampliar el proyecto generando anticuerpos frente a los distintos miembros de esta familia, y en nuestro laboratorio nos centramos en los dirigidos contra la proteína FOXP3. En nuestro laboratorio fuimos los primeros en poner a disposición de la comunidad científica una batería de anticuerpos dirigidos contra la proteína FOXP3, lo que permitió por primera vez, reconocer de manera inequívoca a esta población celular y comenzar a descifrar su papel esencial en el control del sistema inmunitario», explicó Roncador.
Especificidad: la clave de la precisión
El éxito de los anticuerpos monoclonales desarrollados en el CNIO radica en su excepcional especificidad, siendo la proteína FOXP3 considerada como «el marcador más específico de este tipo celular. Los anticuerpos monoclonales presentan una alta especificidad porque reconocen una región concreta, llamada epítopo, de la proteína FOXP3, evitando interacciones inespecíficas con otras moléculas«.
Esta fiabilidad ha consolidado su uso, ya que, según la investigadora, «su fiabilidad y reproducibilidad en técnicas como la inmunohistoquímica, la citometría de flujo y Western blotting han consolidado su uso como el método de referencia para la identificación y estudio de las células T reguladoras». Desde su publicación, estos anticuerpos «se han convertido en una herramienta de referencia mundial, ampliamente utilizada en el ámbito de la investigación básica y biomédica, y en el diagnóstico clínico».
El reconocimiento a la ciencia de soporte y la transferencia tecnológica
El valor del trabajo de Roncador va más allá del laboratorio. La comercialización de la licencia de estos anticuerpos genera ingresos para el CNIO de alrededor de un millón de euros anuales desde 2021, sumando más de 8,5 millones de euros desde su creación. Esta es la licencia más productiva del CNIO, y una de las más rentables de todo el sistema español de I+D+i.
Aunque «un complejo entramado burocrático, provocó la paralización del sistema de reparto de derechos de explotación. Desde el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades me han comunicado que la resolución de este asunto está próxima y que podría quedar solucionado antes de que finalice el año«.
La propia investigadora reconoció la importancia de que el Nobel trajera un reconocimiento indirecto a su campo, ya que «el trabajo más técnico y de soporte suele quedar en un segundo plano, aunque sea una pieza esencial en el engranaje de la ciencia. Por eso me alegró tanto de que este reconocimiento pusiera en valor lo que hacemos».
«Nuestro trabajo en el CNIO tiene un propósito muy claro: convertir la investigación básica en herramientas que impulsen nuevos descubrimientos. Desarrollamos anticuerpos y reactivos que, gracias a la transferencia tecnológica, llegan a laboratorios de todo el mundo y se convierten en piezas clave para avanzar en el conocimiento biomédico», aclaró Roncador, que destacó la necesidad de reforzar los mecanismos que permiten que estos descubrimientos se traduzcan en ingresos para la investigación pública, permitiendo que «la ciencia española avance al ritmo que merece. Es imprescindible reforzar la transferencia tecnológica, crear oficinas de transferencia sólidas y eficaces, y fomentar una cultura que valore y recompense la iniciativa emprendedora de quienes hacen posible la innovación».
«Ver cómo los anticuerpos frente a FOXP3 que desarrollamos se han convertido en una referencia mundial para la investigación es, para mí, un motivo de enorme orgullo y el mejor reconocimiento posible para todo nuestro equipo. También me emociona que este reconocimiento sirva para dar visibilidad no solo a nuestro trabajo, sino también al de tantos equipos técnicos que hacen posible, día a día, el avance de la ciencia«, recalcó Roncador.
Impacto clínico en inmunoterapia y diagnóstico oncológico
La Unidad de Anticuerpos Monoclonales del CNIO ha generado cerca de 150 anticuerpos en las últimas dos décadas, cuyas licencias han supuesto casi 13 millones de euros para el centro, además de contribuir «al diagnóstico preciso del cáncer, y al desarrollo de terapias dirigidas que mejoran el tratamiento y los resultados de los pacientes».
En el campo del cáncer, FOXP3 es un biomarcador y factor pronóstico reconocido en tejidos tumorales de mama y colon. La investigadora aclaró el complejo papel de esta proteína en la oncología insistiendo en que «las investigaciones apuntan a que FOXP3 tiene un papel ambiguo en el cáncer: en algunos casos actúa como inhibidor del crecimiento y la metástasis, mientras que en otros puede favorecer la evasión del sistema. Ahí es donde entran en juego nuestros anticuerpos, que permiten visualizar la proteína FOXP3 y las células T reguladoras en el contexto tumoral mediante la técnica de inmunohistoquímica, facilitando así su estudio directo en muestras de pacientes».
Además, su uso es esencial para estudiar enfermedades autoinmunes y alérgicas. Dado que los linfocitos T reguladores son los encargados de monitorizar las células defensivas para garantizar la tolerancia a los propios tejidos, su medición es clave cuando esta tolerancia falla. Roncador explicó que «la medición de la cantidad y la función de las células T reguladoras (CD4⁺CD25^highFOXP3⁺) mediante anticuerpos anti-FOXP3 es fundamental para detectar desequilibrios en el sistema inmunológico de los pacientes». Esta aplicación tiene un gran valor diagnóstico, especialmente a través de la citometría de flujo, «una técnica que permite analizar con precisión la presencia y el estado funcional de las Tregs en diversas enfermedades autoinmunes e inflamatorias«.
El futuro de la inmunoterapia en el CNIO
Aunque la técnica de los anticuerpos monoclonales se remonta a 1975, Roncador asegura que «sigue siendo una herramienta fundamental». La tecnología se ha transformado, ofreciendo nuevos formatos, ya que «hoy contamos con nuevos formatos como los nanobodies, los anticuerpos multiespecíficos y otros formatos, que han ampliado enormemente las posibilidades de esta herramienta».
Estos avances posicionan a los anticuerpos como pilares de las terapias avanzadas. Mirando hacia el futuro, la unidad del CNIO está colaborando activamente con los grupos clínicos del CNIO en la nueva era de la medicina de precisión. Roncador destacó que «desde nuestro laboratorio proporcionamos estos grupos anticuerpos monoclonales que sirven como base para el diseño de tratamientos de última generación, como las terapias CAR-T y los anticuerpos multiespecíficos, dos estrategias que están revolucionando la inmunoterapia y que representan una esperanza real en la lucha contra el cáncer».
El futuro de las terapias basadas en anticuerpos es tan prometedor como desafiante. «Estas tecnologías permitirán desarrollar tratamientos más precisos y personalizados contra el cáncer, las enfermedades autoinmunes e incluso los trastornos neurodegenerativos. Sin embargo, su avance exige superar obstáculos importantes, como la complejidad de producción, el alto coste, controlar los posibles efectos secundarios y las dificultades para llegar a ciertos tejidos, como el cerebro. Aun así, los nuevos formatos, anticuerpos multiespecíficos o conjugados con fármacos, anuncian una nueva era en la medicina de precisión», explicó Roncador.
Roncador terminó asumiendo que «me emociona pensar que, desde nuestro trabajo en el CNIO, hemos contribuido a que ese conocimiento se transformara en avances concretos para la ciencia y la medicina».
El trabajo de la Unidad de Anticuerpos Monoclonales sigue centrado en generar herramientas fiables, estableciendo prioridades en función de las necesidades científicas más relevantes (nuevos descubrimientos) o de aquellas proteínas con potencial diagnóstico o terapéutico. La colaboración con expertos en linfomas, por ejemplo, ha sido fundamental, permitiendo el desarrollo de anticuerpos muy utilizados hoy para el diagnóstico de estas patologías, demostrando cómo la investigación científica se transforma en herramientas concretas «al servicio de la medicina y los pacientes«.
