El cáncer colorrectal (CCR) continúa siendo uno de los principales problemas de salud pública a nivel mundial. Es el tercer tipo de cáncer con mayor incidencia y el segundo en mortalidad, y se estima que su carga aumentará más de un 60% en las próximas décadas. Aunque la cirugía representa el tratamiento principal en fases localizadas, la quimioterapia es fundamental para reducir el riesgo de recaídas y mejorar la supervivencia, especialmente en estadios avanzados.
No obstante, uno de los principales obstáculos para la eficacia del tratamiento es la aparición de reacciones adversas a medicamentos, que pueden obligar a reducir dosis, interrumpir terapias o incluso poner en peligro la vida del paciente. La variabilidad en la respuesta a los fármacos, incluyendo la toxicidad, se debe en parte a factores genéticos individuales, lo que ha impulsado el desarrollo de la farmacogenómica como vía hacia una medicina más personalizada y segura.
En este contexto, un grupo de investigadores del Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela ha llevado a cabo un estudio innovador utilizando secuenciación del exoma completo para analizar variantes genéticas en pacientes con cáncer colorrectal que presentaron toxicidades extremas tras recibir quimioterapia.
Explorar el exoma completo
A diferencia de estudios previos, que se centraban únicamente en unos pocos genes conocidos, este trabajo, publicado en British Journal of Pharmacology empleó un enfoque sin hipótesis previas para explorar la totalidad del exoma, con el objetivo de identificar tanto variantes ya descritas como nuevas mutaciones potencialmente implicadas en la aparición de efectos secundarios graves. El estudio incluyó a pacientes tratados con los regímenes de quimioterapia más frecuentes en el CCR, como las fluoropirimidinas (5-fluorouracilo y capecitabina), oxaliplatino e irinotecán, y seleccionó a aquellos que habían experimentado toxicidades graves poco frecuentes, con el fin de maximizar las posibilidades de identificar variantes genéticas relevantes.
Uno de los principales hallazgos del estudio fue la identificación de 31 variantes raras y de alto impacto en 14 genes farmacogenéticos previamente implicados en el metabolismo o el transporte de fármacos oncológicos que podrían funcionar como biomarcadores. Entre ellos destaca el gen DPYD, responsable de codificar una enzima clave en la degradación de las fluoropirimidinas. En uno de los pacientes se identificó una variante nunca antes descrita en DPYD, lo que sugiere que podría tener un efecto significativo sobre la actividad enzimática y aumentar el riesgo de toxicidad. Los autores proponen realizar estudios funcionales para confirmar el impacto de esta mutación, y si los resultados lo avalan, su inclusión en las guías clínicas de dosificación personalizada.
También se encontraron variantes inéditas en genes de la familia de transportadores ABC, como ABCC2 y ABCC5, cuya función es regular la salida de medicamentos y metabolitos fuera de las células. En un paciente se hallaron dos mutaciones en ABCC2 que podrían explicar una acumulación tóxica de oxaliplatino en las células hepáticas, mientras que otro presentaba una alteración en ABCC5 posiblemente relacionada con neutropenia inducida por irinotecán.
Un caso especialmente destacado en el estudio fue el de un paciente que presentaba simultáneamente una variante rara en TYMS, gen que codifica la timidilato sintasa y es el principal objetivo del 5-FU, y otra en ENOSF1, que puede modular la expresión de TYMS. Esta combinación sugiere un posible mecanismo de herencia digénica, en el que la interacción entre dos genes distintos aumenta el riesgo de toxicidad, una hipótesis que hasta ahora apenas se había explorado en el ámbito de la farmacogenética oncológica.
Clasificar los casos por toxicidad
Más allá de los genes conocidos, el análisis del exoma completo permitió identificar por primera vez tres genes no descritos previamente en relación con la toxicidad por quimioterapia: ALDH9A1, FAM83A y EPX. El primero pertenece a la familia de las aldehído deshidrogenasas y podría estar implicado en la detoxificación de productos generados por el estrés oxidativo inducido por los fármacos. FAM83A es un oncogén con funciones en la resistencia terapéutica en otros tipos de cáncer, y EPX codifica una peroxidasa de eosinófilos relacionada con procesos inflamatorios. Estos hallazgos abren nuevas vías de investigación y podrían explicar reacciones adversas que hasta ahora carecían de justificación biológica clara.
El estudio también permitió clasificar los casos de toxicidad según diferentes modelos de herencia genética. En aproximadamente un 36% de los pacientes analizados, las toxicidades extremas podrían explicarse por variantes raras de alto impacto que siguen patrones monogénicos, digénicos u oligogénicos. Por ejemplo, en uno de los pacientes se detectaron cinco variantes raras en genes distintos relacionados con funciones neuronales, inflamatorias o de señalización celular, lo que sugiere un mecanismo de toxicidad complejo y multifactorial. Este descubrimiento refuerza la necesidad de considerar no solo la presencia de mutaciones en un gen aislado, sino también la interacción entre múltiples variantes a lo largo del genoma, especialmente en pacientes que presentan toxicidades graves sin explicación aparente.
A pesar de la relevancia de los hallazgos, los autores subrayan que su aplicación clínica aún requiere estudios adicionales. Entre los principales retos identifican la necesidad de cohortes más amplias y homogéneas, preferentemente con recogida prospectiva de datos y clasificación sistemática de toxicidades mediante escalas estandarizadas como los CTCAE. También consideran esencial realizar estudios funcionales que validen el impacto de las variantes encontradas sobre la expresión o la función de los genes implicados, así como el desarrollo de sistemas de puntuación de riesgo genético que permitan predecir la probabilidad de toxicidad antes de iniciar el tratamiento. Además, para que estos biomarcadores se incorporen de forma rutinaria en la práctica clínica, será necesario demostrar su utilidad en términos de coste-efectividad, y elaborar guías clínicas claras que orienten a los oncólogos sobre cómo adaptar las dosis o los regímenes terapéuticos según el perfil genético del paciente.
Se trata de un avance importante en el camino hacia una oncología personalizada, donde las decisiones terapéuticas se basen no solo en las características del tumor, sino también en la genética del paciente. Al identificar nuevos biomarcadores asociados a toxicidades graves, los investigadores han dado un paso clave para prevenir efectos secundarios potencialmente evitables, mejorar la calidad de vida de los pacientes y optimizar los resultados del tratamiento. Tal y como concluyen los autores, caracterizar y validar estas variantes raras será fundamental para trasladar sus hallazgos a la clínica y avanzar hacia un modelo de atención más seguro, eficaz y personalizado.
