Una vacuna experimental de ARNm potenció los efectos de la inmunoterapia para combatir los tumores en un estudio con modelos de ratón, lo que acerca a los investigadores un paso más a su objetivo de desarrollar una vacuna universal para “despertar” el sistema inmunológico contra el cáncer. Publicado en Nature Biomedical Engineering, el estudio de la Universidad de Florida mostró que, como un doble golpe, la combinación de la vacuna de prueba con inhibidores de puntos de control inmunitario desencadenó una fuerte respuesta antitumoral en ratones de laboratorio.
Un elemento sorprendente, según los investigadores, fue que lograron los prometedores resultados no atacando una proteína diana específica expresada en el tumor, sino simplemente estimulando el sistema inmunitario, impulsándolo a responder como si estuviera combatiendo un virus. Lo lograron estimulando la expresión de una proteína llamada PD-L1 dentro de los tumores, haciéndolos más receptivos al tratamiento. La investigación contó con el apoyo de diversas agencias y fundaciones federales, incluyendo los Institutos Nacionales de Salud.
Una vía de tratamiento para el futuro
El autor principal Elias Sayour, MD, Ph.D., oncólogo pediátrico de UF Health y profesor de Stop Children’s Cancer/Bonnie R. Freeman para Investigación en Oncología Pediátrica, dijo que los resultados revelan una posible vía de tratamiento futuro (una alternativa a la cirugía, la radiación y la quimioterapia) con amplias implicaciones para combatir muchos tipos de tumores resistentes al tratamiento.
«Este artículo describe una observación muy inesperada y emocionante: que incluso una vacuna no específica para ningún tumor o virus en particular, siempre que sea una vacuna de ARNm, podría conducir a efectos específicos del tumor«, dijo Sayour, investigador principal del Laboratorio de Ingeniería de ARN dentro del Centro Preston A. Wells Jr. para la Terapia de Tumores Cerebrales de la UF .
“Este hallazgo es una prueba de concepto de que estas vacunas podrían potencialmente comercializarse como vacunas universales contra el cáncer para sensibilizar al sistema inmunológico contra el tumor individual de cada paciente”, dijo Sayour, investigador del McKnight Brain Institute y codirector de un programa de investigación en inmunooncología y microbioma.
Un tercer paradigma emergente
Hasta ahora, ha habido dos ideas principales en el desarrollo de vacunas contra el cáncer: encontrar un objetivo específico expresado en muchas personas con cáncer o diseñar una vacuna que sea específica para los objetivos expresados dentro del propio cáncer del paciente.
“Este estudio sugiere un tercer paradigma emergente”, afirmó Duane Mitchell, coautor del artículo. “Lo que descubrimos es que, al usar una vacuna diseñada no para atacar específicamente el cáncer, sino para estimular una respuesta inmunológica fuerte, podríamos obtener una reacción anticancerígena muy potente. Por lo tanto, esto tiene un gran potencial para ser ampliamente utilizado en pacientes con cáncer, incluso podría llevarnos a una vacuna contra el cáncer lista para usar”.
Durante más de ocho años, Sayour ha sido pionero en vacunas anticancerígenas de alta tecnología combinando nanopartículas lipídicas y ARNm. El ARNm, abreviatura de ARN mensajero, se encuentra en el interior de cada célula, incluidas las tumorales, y sirve como modelo para la producción de proteínas.
Este nuevo estudio se basa en un avance del laboratorio de Sayour realizado el año pasado: en un primer ensayo clínico en humanos, una vacuna de ARNm reprogramó rápidamente el sistema inmunitario para atacar el glioblastoma, un tumor cerebral agresivo con un pronóstico desalentador. Uno de los hallazgos más impresionantes del ensayo con cuatro pacientes fue la rapidez con la que el nuevo método —que utilizó una vacuna «específica» o personalizada, elaborada con las propias células tumorales del paciente— generó una respuesta inmunitaria vigorosa para rechazar el tumor.
Vacuna de ARNm «generalizada»
En el último estudio, el equipo de investigación de Sayour adaptó su tecnología para probar una vacuna de ARNm «generalizada», es decir, no estaba dirigida a un virus específico ni a células cancerosas mutadas, sino que fue diseñada simplemente para provocar una respuesta inmunitaria fuerte. La formulación de ARNm se elaboró de forma similar a las vacunas contra la COVID-19, basándose en una tecnología similar, pero no estaba dirigida directamente a la conocida proteína de pico de la COVID-19.
En modelos de ratones con melanoma, el equipo vio resultados prometedores en tumores normalmente resistentes al tratamiento al combinar la formulación de ARNm con un fármaco de inmunoterapia común llamado inhibidor de PD-1, un tipo de anticuerpo monoclonal que intenta «educar» al sistema inmunológico de que un tumor es extraño, dijo Sayour, profesor en el Departamento de Neurocirugía Lillian S. Wells de la UF y en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de la UF .
Llevando la investigación un paso más allá, en modelos murinos de cáncer de piel, hueso y cerebro, los investigadores encontraron efectos beneficiosos al probar una formulación diferente de ARNm como tratamiento único. En algunos modelos, los tumores se eliminaron por completo.
Sayour y sus colegas observaron que el uso de una vacuna de ARNm para activar respuestas inmunes aparentemente no relacionadas con el cáncer podría inducir a las células T que antes no funcionaban a multiplicarse y matar el cáncer si la respuesta estimulada por la vacuna es lo suficientemente fuerte.
Próximo paso, pasar a humanos
En conjunto, las implicaciones del estudio son sorprendentes, dijo Mitchell, quien dirige el Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la UF y codirige el Centro Preston A. Wells Jr. para la Terapia de Tumores Cerebrales de la UF. “Podría ser una forma universal de estimular la respuesta inmunitaria del paciente contra el cáncer”, afirmó Mitchell. “Y sería muy significativo si se pudiera generalizar a estudios en humanos”. Los resultados, dijo, muestran el potencial para una vacuna universal contra el cáncer que podría activar el sistema inmunológico y prepararlo para trabajar en conjunto con medicamentos inhibidores de puntos de control para atacar el cáncer, o en algunos casos, incluso trabajar por sí solo para matar el cáncer.
Ahora, el equipo de investigación está trabajando para mejorar las formulaciones actuales y pasar a ensayos clínicos en humanos lo más rápidamente posible. Si bien la vacuna experimental de ARNm en este momento se encuentra en las primeras pruebas preclínicas (en ratones, no en humanos), la información sobre los ensayos clínicos en humanos no relacionados disponibles en UF Health se puede ver aquí.
