Las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), modificadas genéticamente para combatir el cáncer, se han consolidado como una herramienta terapéutica con un enorme potencial, principalmente en el área de la oncohematología. No obstante, en la actualidad su uso se está investigando también para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tumores sólidos y otras patologías.
A pesar de ser una gran revolución, su producción requiere un complejo proceso de recolección y modificación de células inmunitarias del propio paciente, lo que puede llevar semanas. Este retraso supone un desafío clínico importante, ya que en algunos casos los pacientes fallecen antes de poder recibir la terapia.
En la búsqueda de mejores métodos de producción un nuevo estudio, publicado en la revista Science, ofrece una nueva opción, más rápida y con menos coste que la actual. El nuevo enfoque terapéutico podría revolucionar el uso de las terapias CAR-T al inducir que el propio organismo del paciente produzca estas células modificadas.
La estrategia, basada en la tecnología de ARN mensajero (ARNm) utilizada en algunas vacunas contra la COVID-19, podría acortar significativamente los tiempos de espera para iniciar el tratamiento y, además, contribuir a reducir los elevados costes asociados a la fabricación tradicional de las terapias CAR-T.
Producción y nuevas ampliaciones de uso de las CAR-T
Para desarrollar terapias CAR-T, los especialistas modifican un tipo específico de glóbulos blancos, las células T, para que presenten en su superficie una proteína artificial llamada receptor de antígeno quimérico (CAR), ya que este receptor se diseña para reconocer una proteína concreta presente en células tumorales u otras células diana. Una vez reintroducidas en el cuerpo del paciente, las células CAR-T patrullan el organismo y eliminan las células que expresan esa proteína específica.
Actualmente, el proceso de fabricación requiere instalaciones especializadas en las que se utilizan virus para insertar el gen del CAR en las células T previamente extraídas del paciente. Aunque con el tiempo se ha logrado reducir la duración de este procedimiento, la generación de células CAR-T todavía puede tardar varias semanas o incluso meses, un retraso crítico en el caso de pacientes con cáncer avanzado que no pueden permitirse esperar tanto.
Además, otro punto que destacan en el estudio es que la demanda de terapias CAR-T podría incrementarse en un futuro próximo. Hasta ahora, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha aprobado su uso en determinados tipos de cáncer hematológico poco frecuentes.
Sin embargo, la investigación avanza hacia su aplicación en tumores sólidos, un reto técnico de gran interés. Además, se están realizando ensayos clínicos para explorar su eficacia en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus o la miastenia gravis, lo que podría ampliar significativamente su campo de uso. Por lo tanto, el potencial de las terapias CAR-T podría ampliarse considerablemente si se consolidaran como tratamiento estándar para otros tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes, que afectan a millones de personas en todo el mundo.
Estimular al propio organismo
Para sortear las limitaciones del modelo tradicional de producción de células CAR-T, un equipo de investigadores ha desarrollado un enfoque innovador que aprovecha un mecanismo similar al de algunas vacunas contra la COVID-19. En lugar de modificar las células fuera del cuerpo, esta nueva estrategia estimula al propio organismo a generar células CAR-T mediante la administración de nanopartículas lipídicas cargadas con ARN mensajero (ARNm).
Estas diminutas cápsulas, compuestas por lípidos, se diseñaron inicialmente para transportar instrucciones genéticas que permiten a las células del cuerpo fabricar proteínas del virus SARS-CoV-2 y desencadenar una respuesta inmunitaria. En el nuevo estudio los investigadores adaptaron este sistema para actuar específicamente sobre las células T. Las nanopartículas se modificaron para reconocer y penetrar en estas células, y se cargaron con ARNm que codifica el receptor de antígeno quimérico (CAR).
Tras inyectar esta fórmula en ratones, los científicos observaron que, en menos de tres horas, las células T con el receptor CAR aparecían en grandes cantidades en la sangre, el bazo y los ganglios linfáticos. A continuación, evaluaron la eficacia de estas células inducidas frente al cáncer, utilizando ratones portadores de tumores humanos. Con la dosis más alta de dos tratamientos, los tumores se redujeron de forma rápida y prácticamente desaparecieron en tres días.
El equipo también exploró el potencial de este enfoque para tratar enfermedades autoinmunes, probándolo en monos. En este caso, las nanopartículas contenían ARNm diseñado para generar células CAR-T capaces de eliminar linfocitos B, un tipo de glóbulo blanco implicado en varias patologías autoinmunes.
Tras la administración, los niveles de linfocitos B en los animales descendieron drásticamente en pocos días, para luego recuperarse de forma gradual hasta alcanzar niveles normales en unas siete semanas. Este patrón sugiere un «reinicio» del sistema inmunitario, un fenómeno que podría traducirse en remisiones duraderas en enfermedades autoinmunes.
Métodos alternativos
Diversas investigaciones están explorando métodos alternativos para generar células CAR-T directamente dentro del organismo, evitando así los complejos procesos de laboratorio. Algunos de estos enfoques ya han llegado a la fase de ensayos clínicos en pacientes con cáncer. Una de las estrategias emplea virus diseñados para introducir ADN que codifica el receptor CAR en las células del paciente, lo que permite la producción de células CAR-T de forma interna.
Sin embargo, los autores del estudio publicado en Science señalan que su método basado en ARNm podría ser más adecuado para tratar enfermedades autoinmunes. A diferencia del ADN viral, el ARNm no se integra en el genoma celular y se degrada rápidamente tras cumplir su función.
Esta característica proporciona una ventaja importante: las células T modificadas dejan de producir el CAR después de un tiempo, lo que actúa como un mecanismo natural de apagado de la terapia. Así, el sistema inmunitario puede recuperar el equilibrio y permitir que los linfocitos B, eliminados inicialmente por las células CAR-T, vuelvan a regenerarse.
En contraste, los enfoques que utilizan ADN introducido por virus pueden inducir una modificación más duradera en las células T, haciendo que estas continúen destruyendo linfocitos B incluso cuando ya no sea necesario, lo que podría dificultar la recuperación del sistema inmunológico tras el tratamiento. Esta diferencia posiciona al ARNm como una opción potencialmente más segura y reversible para abordar trastornos autoinmunes.
No obstante, todavía se deben analizar en profundidad los efectos tóxicos de esta nueva manera de producción de estas terapias, ya que uno de los modelos animales desarrolló una afección potencialmente mortal que provoca una inflamación grave y que ocasionalmente afecta a pacientes tratados con células CAR-T de laboratorio.
