Investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau), en colaboración con el Hospital de Sant Pau y el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, han desarrollado una nueva terapia celular basada en linfocitos T con receptor quimérico (CAR-T) dirigida contra el antígeno CD30 (HSP-CAR30). Esta estrategia terapéutica ha mostrado una eficacia significativa en pacientes con linfomas CD30 positivos refractarios.
Los resultados del ensayo clínico de fase I, recientemente publicados en la revista Blood, indican que la terapia HSP-CAR30 favorece la expansión de subpoblaciones de células T de memoria, lo que se traduce en respuestas prolongadas y una evolución clínica favorable en los pacientes tratados.
El linfoma de Hodgkin clásico y otras neoplasias linfoides CD30+ han constituido un desafío terapéutico, especialmente en pacientes con enfermedad refractaria o en recaída, donde las opciones estándar han mostrado una eficacia limitada. Aunque las terapias con células CAR-T han revolucionado el tratamiento de neoplasias hematológicas B como las leucemias linfoblásticas agudas y los linfomas difusos de células B grandes, su aplicación en linfomas CD30+ se ha visto restringida por la escasa persistencia de las células CAR-T y la alta tasa de recaídas. Además, el número de ensayos clínicos enfocados en este subtipo de linfomas ha sido históricamente reducido, lo que ha dificultado el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas.
Mediante el uso de herramientas avanzadas de ingeniería genética y biotecnología celular, el equipo del IR Sant Pau ha diseñado una versión optimizada del CAR-T anti-CD30. Esta nueva plataforma terapéutica incorpora mejoras estructurales y funcionales que potencian tanto la citotoxicidad como la persistencia de los linfocitos T modificados, lo que podría traducirse en un mejor control tumoral a largo plazo. La terapia HSP-CAR30 representa un avance significativo en el tratamiento de linfomas CD30+ refractarios y ofrece nuevas oportunidades terapéuticas para pacientes con opciones limitadas.
Resultados prometedores
El ensayo clínico de fase I incluyó a diez pacientes con linfoma de Hodgkin clásico o linfoma de células T positivo para CD30 en recaída o refractario, con resultados muy positivos. Según Javier Briones, director del Grupo de Investigación en Hematología Oncológica y Trasplante del IR Sant Pau, director del Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau e investigador principal del estudio, «lo más sorprendente de este estudio es que la tasa de respuesta global fue del 100%, algo muy poco común en pacientes que han pasado por múltiples líneas de tratamiento». Además, «el 50% de los pacientes alcanzaron una remisión completa, lo que significa que la enfermedad desapareció completamente en los estudios de imagen y los análisis clínicos», añadió.
En cuanto a la durabilidad de la respuesta, el 60% de los pacientes que lograron una respuesta completa mantenían la remisión sin signos de recaída después de un seguimiento medio de treinta y cuatro meses. «Esto es crucial», explicó Briones, «porque nos indica que la persistencia de las células CAR-T en el organismo tiene un impacto real y sostenido sobre la enfermedad, algo que buscamos en este tipo de terapias».
Desde el punto de vista de la seguridad, la terapia HSP-CAR30 mostró un perfil toxicológico favorable, sin que se observaran toxicidades limitantes de dosis (DLT, por sus siglas en inglés). Seis pacientes desarrollaron síndrome de liberación de citocinas (CRS) de grado 1, y no se registraron eventos de toxicidad neurológica asociada a células efectoras inmunes (ICANS), lo que indica una buena tolerabilidad del tratamiento. En conjunto, los eventos adversos fueron de baja gravedad y clínicamente manejables, lo que respalda la viabilidad de esta plataforma CAR-T para su uso en la práctica clínica.
Un hallazgo relevante del estudio es la elevada persistencia in vivo de las células CAR30+, las cuales permanecieron detectables en el 60% de los pacientes evaluables hasta 12 meses después de la infusión. En el análisis del pico de expansión de las células T modificadas, se observó un enriquecimiento de subpoblaciones de células T de memoria central (TCM) y de memoria con características de células madre (TSCM-like). Estas subpoblaciones han sido asociadas con una mayor capacidad de autorrenovación, multipotencialidad y durabilidad funcional, elementos clave para la eficacia a largo plazo de las terapias CAR-T.
«Estos resultados sugieren que la selección del epítopo de CD30 y la conservación ex vivo de células T menos diferenciadas pueden mejorar la eficacia de la terapia CAR-T en pacientes con linfoma de Hodgkin refractario», afirmó Ana Caballero, adjunta del Servicio de Hematología y co-investigadora del ensayo, quien subrayó la importancia de este hallazgo: «Si conseguimos demostrar en estudios más amplios que esta estrategia funciona a largo plazo, podríamos estar hablando de un cambio de paradigma en el tratamiento de los linfomas CD30+ refractarios. Esto daría esperanza a muchos pacientes que actualmente tienen pocas opciones terapéuticas viables».
El estudio actualmente se encuentra en una fase de análisis ampliada para evaluar la eficacia del HSP-CAR30 en un número mayor de pacientes. Si estos resultados se confirman en estudios posteriores, esta innovadora terapia podría suponer un cambio significativo en la lucha contra esta enfermedad.
HSP-CAR30: Un estudio pionero en Europa
El tratamiento HSP-CAR30 es el primer estudio europeo sobre una CAR-T30 que finaliza con éxito su fase inicial. Los resultados tanto del ensayo de Fase I, como los resultados preliminares del ensayo de Fase II, fueron presentados en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) 2024.
Hasta la fecha, 32 pacientes han sido tratados con HSP-CAR30 en la fase II del ensayo, y se ha decidido ampliar el estudio con 10 pacientes adicionales. Según Caballero, esta ampliación permitirá reforzar la solidez de los resultados obtenidos y establecer una base más sólida para el desarrollo futuro de este tratamiento.
«El hecho de que más del 55% de los pacientes hayan alcanzado una remisión completa en la fase II nos anima a continuar adelante, ya que estos resultados son muy esperanzadores para una población con opciones terapéuticas limitadas», afirmó la investigadora.
Las células CAR-T funcionan como un ejército especializado del sistema inmunitario. Son células extraídas del propio paciente y modificadas en el laboratorio para reconocer y atacar células cancerosas específicas. En este caso, el HSP-CAR30 está diseñado para identificar la proteína CD30, presente en las células tumorales del linfoma de Hodgkin y otros linfomas CD30+, que raramente se expresa en células sanas.
El reto de las terapias CAR-T previas era que, a pesar de su efectividad inicial, muchas de estas células se agotaban demasiado rápido o perdían su capacidad de atacar el cáncer a largo plazo. Para superar esta barrera, los investigadores han optimizado la estructura del HSP-CAR30, dirigiéndolo a una región más estable de la proteína CD30, lo que impide que el tumor pueda evadir el ataque de las células CAR-T liberando fragmentos de CD30 en la sangre.
Además, se ha refinado el proceso de fabricación para mejorar la calidad y la persistencia de las células T modificadas. Se ha implementado una estrategia innovadora que combina interleucina-21 (IL-21) con IL-7 e IL-15, favoreciendo la expansión de células T con características de memoria a largo plazo. Esto significa que el tratamiento no solo es eficaz a corto plazo, sino que también ofrece una mayor probabilidad de protección duradera contra la enfermedad.
Laura Escribà, investigadora sénior y directora de Control de Calidad de la Producción CART30, explicó: «El objetivo de esta optimización es lograr que las células CAR-T no solo sean efectivas al inicio, sino que permanezcan activas en el organismo durante mucho más tiempo. Queremos que el sistema inmunitario del paciente cuente con un grupo de células de defensa preparadas para actuar en caso de que el cáncer intente reaparecer».
