Un equipo de investigadores ha desarrollado una nueva estrategia genética para potenciar la eficacia de las terapias CAR-T frente a tumores sólidos, uno de los grandes retos pendientes de la inmunoterapia oncológica. El trabajo, liderado por el profesor Sebastian Kobold en el Hospital Universitario LMU de Múnich y el Instituto de Farmacología Clínica, en colaboración con el profesor Jan Böttcher, de la Universidad de Tubinga, demuestra que la inactivación de dos receptores clave mediante la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 permite proteger a las células CAR-T frente a un potente mecanismo inmunosupresor tumoral. Los resultados se han publicado en Nature Biomedical Engineering.
La investigación parte de un hallazgo previo del grupo de Kobold. En 2024, el equipo demostró que la prostaglandina E2 (PGE2), un metabolito abundante en el microambiente tumoral, puede bloquear la función de las células T —las células «asesinas» del sistema inmunitario— al unirse a receptores específicos en su superficie. Esta interacción inhibe su proliferación y persistencia, impidiendo que ataquen eficazmente a las células cancerosas. Este mecanismo ayuda a explicar por qué las terapias CAR-T, revolucionarias en cánceres hematológicos, apenas han logrado resultados en tumores sólidos como los de páncreas o intestino.
Las terapias CAR-T han demostrado una elevada eficacia en determinadas leucemias y linfomas. En estos pacientes, las células T se extraen, se modifican genéticamente para reconocer un antígeno tumoral específico —como CD19— y se reintroducen en el organismo para destruir las células malignas. En muchos casos, el cáncer desaparece o deja de progresar. Sin embargo, los tumores sólidos han desarrollado múltiples estrategias para neutralizar estas células modificadas.
«El eje PGE2–EP2–EP4 es una potente vía de señalización inhibitoria en los linfocitos T CAR en el tejido tumoral», señalan los autores en la discusión del estudio. La PGE2 actúa uniéndose a los receptores EP2 y EP4 en la superficie de las células T, activando señales que reducen la expresión del receptor de IL-2 y, con ello, su capacidad de expandirse y persistir en el entorno tumoral.
Esquivando obstáculos
Frente a este obstáculo, los investigadores diseñaron una solución directa: eliminar genéticamente ambos receptores —EP2 y EP4— en las células CAR-T mediante edición con CRISPR-Cas9. De este modo, la PGE2 ya no puede unirse ni ejercer su efecto inmunosupresor.
Los resultados fueron claros. Mientras que las células CAR-T convencionales mostraban una proliferación reducida en tumores ricos en PGE2, las células modificadas —deficientes en EP2 y EP4— mantenían su capacidad proliferativa y mostraban una mayor actividad antitumoral. En modelos in vivo de xenoinjerto humano en ratones NXG, la inactivación simultánea de ambos receptores aumentó la persistencia de las células T en el microambiente tumoral y prolongó la supervivencia.
Un hallazgo relevante fue que la activación funcional de las células CAR-T no se vio afectada por la PGE2, ni in vitro ni en células infiltradas en tumores. Según los autores, la menor citotoxicidad observada en células no modificadas no se debe a una incapacidad para reconocer o matar células tumorales, sino a una expansión deficiente: simplemente, había menos células efectoras disponibles en el tumor.
El equipo también probó la estrategia en muestras tumorales derivadas de pacientes con cáncer de páncreas, intestino y tumores neuroendocrinos. Las células CAR-T editadas mostraron una mayor actividad antitumoral frente a estas muestras humanas, lo que refuerza el potencial translacional del enfoque.
Hasta ahora, una de las estrategias para contrarrestar el efecto inmunosupresor de la PGE2 había sido la inhibición de la enzima COX, responsable de su producción. Sin embargo, aunque los inhibidores de COX mostraron efectos preventivos frente a varios tipos de cáncer, su uso terapéutico se ha visto limitado por efectos secundarios como erupciones cutáneas y hemorragias gastrointestinales. Además, estudios recientes sugieren que algunos fármacos como el celecoxib pueden incluso reducir la expansión de las células CAR-T humanas.
Ante estas limitaciones, se desarrollaron inhibidores selectivos de EP2 y EP4. No obstante, estos receptores se expresan en múltiples tipos celulares, por lo que su bloqueo sistémico podría generar efectos adversos. La estrategia propuesta por el grupo alemán evita este problema al eliminar los receptores exclusivamente en las células CAR-T, preservando la señalización fisiológica de la PGE2 en el resto del organismo.
«Usando nuestro método de eliminación de EP2 y EP4, podemos proteger selectivamente las células T CAR de la PGE2 mientras dejamos inalterada la señalización sistémica», sostuvieron los investigadores. Además, destacan que su enfoque funciona a concentraciones fisiológicamente relevantes de PGE2, tanto in vitro como in vivo, a diferencia de estudios previos con inhibidores farmacológicos.
Desafíos por resolver
No obstante, los autores reconocen los desafíos de seguridad asociados a la edición genética adicional de las células T. La potenciación de su actividad citotóxica podría aumentar el riesgo de respuestas inmunes descontroladas. Además, la edición mediante CRISPR plantea la preocupación de posibles efectos fuera del objetivo (off-target), que podrían generar alteraciones genéticas no deseadas.
En este sentido, el equipo realizó análisis de secuenciación del genoma completo que no detectaron efectos relevantes de edición fuera del objetivo, lo que sugiere un perfil de riesgo relativamente bajo con las guías de ARN empleadas. Aun así, subrayan la necesidad de validar estos resultados en múltiples donantes y en el contexto clínico. También apuntan que ensayos previos con células CAR-T editadas con CRISPR —como aquellas con inactivación del punto de control PD-1— no han mostrado un aumento de toxicidad respecto a terapias convencionales.
«Pronto será posible probar nuestro enfoque en estudios clínicos», afirmó Janina Dörr, autora principal del estudio. En una primera fase, la estrategia no se aplicará en tumores sólidos, sino en linfomas. Actualmente, solo alrededor de la mitad de los pacientes con linfoma se benefician de la terapia CAR-T estándar. «Según nuestros hallazgos, existe una alta probabilidad de que la terapia con PGE2 silenciada tenga un éxito considerablemente mayor», explicó Kobold.
Si los resultados clínicos confirman las expectativas, el siguiente paso sería extender la estrategia a pacientes con tumores sólidos, siempre que se obtenga la financiación necesaria. De lograrlo, esta aproximación podría abrir una nueva etapa en la inmunoterapia celular, superando una de las principales barreras biológicas que han limitado su eficacia fuera de los cánceres hematológicos.
En conjunto, el estudio presenta una plataforma versátil que permite intercambiar dianas CAR en tumores ricos en PGE2 y subraya la relevancia clínica de la inactivación dirigida de receptores mediante CRISPR. Más allá de un avance técnico, la investigación apunta a un cambio conceptual: en lugar de bloquear sistémicamente los mecanismos inmunosupresores del tumor, reprogramar selectivamente las células terapéuticas para hacerlas resistentes a ellos.
