Las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) han dejado de ser una promesa futurista para consolidarse como una herramienta terapéutica de enorme potencial, principalmente en el área de la oncohematología, y están abriendo fronteras en tumores sólidos y enfermedades autoinmunes. Este enfoque revolucionario implica la modificación genética de un tipo específico de glóbulos blancos, las células T, para que expresen un receptor artificial (CAR) diseñado para reconocer y eliminar proteínas concretas presentes en células tumorales.
Pese a que las CAR-T representan un avance sin precedentes en el abordaje de neoplasias hematológicas refractarias, logrando tasas de remisión de hasta el 80% en leucemia linfoblástica aguda y superando el 85% en mieloma, los tratamientos actuales enfrentan retos críticos. Estos desafíos incluyen el riesgo de recaída (que ocurre en aproximadamente la mitad de los casos durante el primer año y medio), una toxicidad elevada y los costos asociados a una fabricación compleja que pone a prueba la sostenibilidad de los sistemas sanitarios públicos. La investigación reciente está atacando estos problemas desde múltiples flancos, desde la optimización de la producción hasta el diseño molecular más inteligente y la personalización del tratamiento.
La revolución del ARNm: acelerando la lucha
El proceso de fabricación tradicional de las terapias CAR-T es una de sus principales limitaciones. Requiere la recolección y modificación de las células inmunitarias del propio paciente, un proceso complejo que puede llevar semanas o incluso meses. Este retraso es un desafío clínico crítico, ya que pacientes con cáncer avanzado pueden fallecer antes de recibir el tratamiento.
Tradicionalmente, la fabricación necesita instalaciones especializadas donde se utilizan virus para insertar el gen del CAR en las células T extraídas del paciente. En la búsqueda de métodos más rápidos y menos costosos, la tecnología de ARN mensajero (ARNm), similar a la usada en algunas vacunas contra la COVID-19, se ha posicionado como la alternativa más prometedora.
Un estudio publicado en Science ha presentado una estrategia innovadora que estimula al propio organismo a generar células CAR-T in situ. En lugar de modificar las células en un laboratorio, se administran nanopartículas lipídicas (cápsulas diminutas compuestas por lípidos) cargadas con ARNm que codifica el receptor CAR. Estas nanopartículas se diseñaron para penetrar específicamente en las células T.
Los resultados de esta estrategia en ratones fueron asombrosos: en menos de tres horas, aparecieron grandes cantidades de células T con el receptor CAR en la sangre, el bazo y los ganglios linfáticos. Con solo dos dosis, los tumores se redujeron rápidamente y prácticamente desaparecieron en tres días en los ratones portadores de tumores humanos. Este enfoque no solo acortaría significativamente los tiempos de espera para iniciar el tratamiento, sino que también contribuiría a reducir los elevados costes asociados a la fabricación tradicional.
La clave de la seguridad: reversibilidad para trastornos autoinmunes
Además de la velocidad, la tecnología ARNm ofrece una ventaja crucial en términos de seguridad, especialmente para el potencial uso en enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus o la miastenia gravis. A diferencia de los enfoques basados en ADN viral, que inducen una modificación celular más duradera, el ARNm no se integra en el genoma celular y se degrada rápidamente tras cumplir su función.
Esta característica actúa como un mecanismo natural de apagado de la terapia. En un modelo probado en monos, la administración de nanopartículas con ARNm diseñado para generar células CAR-T que eliminan linfocitos B (células implicadas en patologías autoinmunes) provocó un descenso de los niveles de estos linfocitos, un fenómeno que podría traducirse en remisiones duraderas. El cese de la producción del CAR después de un tiempo permite que los linfocitos B vuelvan a regenerarse, facilitando la recuperación del sistema inmunológico, algo que sería más difícil con modificaciones de ADN duraderas.
No obstante, la investigación de toxicidad debe continuar, ya que uno de los modelos animales con este nuevo método desarrolló una afección potencialmente mortal que provoca una inflamación grave, un efecto ocasionalmente visto en pacientes tratados con CAR-T de laboratorio.
Superando el escape antigénico: la estrategia Tándem
Uno de los principales desafíos en la oncohematología, incluso después de un éxito inicial con CAR-T, es la recaída, que se mantiene más allá de los 3 años en el 35-60% de los pacientes. La causa principal de estas recaídas es el escape antigénico, donde las células tumorales «esconden» la molécula diana (como el CD19) que la terapia CAR-T estándar detecta.
Ante esta problemática, la Unidad CRIS de Terapias Avanzadas en Cáncer Infantil y el Hospital Universitario La Paz han desarrollado e implementado una estrategia pionera en Europa: la terapia CAR-T en Tándem o Dual.
Esta innovación consiste en modificar genéticamente los linfocitos T del paciente para que reconozcan simultáneamente dos moléculas diferentes: el CD19 y el CD22. De esta forma, si el tumor oculta una de las dianas, la otra es detectada, dificultando significativamente el mecanismo de recaída.
Los resultados de esta inmunoterapia, ofrecida en régimen de «uso compasivo» para niños y jóvenes con leucemia linfoblástica aguda tipo B (LLA-B) en recaída o refractaria que no tenían otras alternativas, han sido contundentes. Tras un seguimiento promedio de 20 meses, ocho de los 12 pacientes iniciales están vivos, libres de enfermedad y tienen buena calidad de vida. En un análisis de pacientes de alto riesgo, se observó una supervivencia global de alrededor del 70-72%. En nueve de los once pacientes tratados, la enfermedad se redujo a niveles indetectables un mes después de la infusión, y seis pudieron recibir un trasplante de médula ósea para consolidar el tratamiento. Este éxito ha llevado a la Unidad CRIS a iniciar un ensayo clínico oficial para validar y ampliar la aplicación de esta estrategia.
El impacto de las CAR-T en la vida real es evidente en historias como la de Mar, la primera paciente tratada con CAR-T en el Hospital Gregorio Marañón para un linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). Tras seis años de tratamiento con Yescarta (axicabtagén ciloleucel), Mar ha mantenido la remisión completa, celebrando en junio dos cumpleaños: el de su nacimiento y el del día que recibió la terapia CAR-T que le cambió la vida. Estudios recientes presentados en el Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA) 2025 confirman la eficacia de axicabtagén ciloleucel en segunda línea para LBCG R/R, mostrando una tasa de respuesta global del 79% y una supervivencia global del 74% a los doce meses.
El diseño de la supervivencia celular y la sostenibilidad: el eje andaluz
El desarrollo de CAR-T no solo se centra en la eficacia inmediata, sino también en la durabilidad de la respuesta, la seguridad, la reducción de la toxicidad y la viabilidad económica. El Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA) ha abordado este reto mediante el ambicioso Proyecto CART_ANDALUCÍA.
Con un presupuesto de 4,28 millones de euros, gestionado por la Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud (FPS), el objetivo es desarrollar una «terapia CAR-T más eficaz, segura y con menos efectos adversos». La estrategia científica del proyecto se centra en optimizar los «mecanismos de supervivencia y memoria de las células T» para lograr una persistencia inmunológica prolongada.
Para aumentar la seguridad y minimizar los efectos adversos, se investigan «sistemas de control regulable» que permitan modular la actividad terapéutica. Además, para contrarrestar el escape tumoral (el mecanismo principal de recaída por pérdida del antígeno diana), se está desarrollando la CAR-T multiespecífica o dual que pueda reconocer distintos antígenos, actuando frente a la heterogeneidad tumoral.
Un pilar fundamental del proyecto es la sostenibilidad económica. El marco de actuación es la Compra Pública de Innovación (CPI), un modelo que permite a la administración pública actuar como motor directo de I+D. En lugar de financiar proyectos cerrados, la CPI plantea un ‘reto’ al sector científico, asegurando que el conocimiento y el equipamiento generados queden en el sistema público, evitando dependencias externas y favoreciendo la producción local. La meta es un modelo coste-efectivo que garantice la accesibilidad en la sanidad pública andaluza. La FPS espera iniciar la aplicación de esta nueva solución en el SSPA en un horizonte de «unos cinco años».
CAR-T en 48 horas: velocidad y viabilidad
Otro hito en la optimización de la producción es el desarrollo de terapias CAR-T ultrarrápidas, como el rapcabtagene autoleucel utilizando la plataforma T-Charge. La limitación tradicional de la fabricación es el largo cultivo celular (20 a 25 días) necesario para expandir la población de células CAR-T, lo que puede resultar demasiado lento para pacientes con tumores agresivos.
La tecnología T-Charge elimina la fase de expansión, reduciendo el tiempo de fabricación a menos de dos días (48 horas). Esto no solo es vital para el tiempo de espera, sino que evita que las células estén «exhaustas» por el largo tiempo de exposición a citoquinas, aumentando su potencial eficacia.
Los resultados de un ensayo clínico fase 1 de esta innovadora terapia, dirigida contra el CD19 para la leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria o recidivante, mostraron un perfil de seguridad manejable y una prometedora actividad antitumoral. La mejor respuesta global alcanzó un rango de entre el 70% y el 100% según la dosis. Este equilibrio entre seguridad, eficacia y rapidez de producción abre la puerta a su integración en la práctica clínica habitual.
Más allá de la hematología: tumores sólidos y autoinmunes
El potencial de las terapias CAR-T y la inmunoterapia celular va más allá de los cánceres de la sangre. La investigación se dirige con gran interés a los tumores sólidos, un reto técnico que exige innovaciones en persistencia celular y control de toxicidad.
Un ejemplo clave de este avance es la ingeniería genética de células T mediante el receptor modificado (TCR), una estrategia similar a las CAR-T, evaluada por primera vez en humanos contra el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado (cáncer de hígado). Este ensayo clínico internacional, liderado por el Cancer Center Clínica Universidad de Navarra (CCUN), se dirigió contra la alfa-fetoproteína (AFP), un marcador tumoral que vuelve a expresarse en el hígado adulto y se asocia a peor pronóstico.
En el ensayo ADP-A2AFP, se modificaron genéticamente las células T de los pacientes para mejorar su afinidad hacia la AFP y luego se reinfundieron. Los resultados, aunque con limitaciones, aportaron señales alentadoras: un paciente alcanzó la remisión completa, otro una reducción parcial, y 12 mantuvieron la enfermedad estable durante largos periodos. Los investigadores sugieren que la combinación de terapias TCR con inhibidores de puntos de control inmunitarios (como los que bloquean PD-1 o PD-L1) podría potenciar las respuestas. Este estudio, aunque no alcanzó el umbral para el desarrollo comercial continuo, es un hito pionero que ha demostrado que es posible «entrenar al sistema inmunitario del propio paciente para reconocer y atacar al cáncer de hígado».
La microbiota: el biomarcador oculto para potenciar la respuesta
En la búsqueda de maximizar la eficacia de las CAR-T, la atención se ha centrado en un factor que modula poderosamente el sistema inmunitario: la microbiota intestinal. A pesar de los alentadores resultados en linfoma no Hodgkin de células B, donde las tasas de remisión completa se sitúan entre el 40-53%, entre el 18 y el 48% de los pacientes no responden inicialmente o recaen pronto.
Investigaciones recientes han demostrado que la composición de la microbiota intestinal puede influir de manera decisiva en la eficacia de la terapia CAR-T en mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. El estudio realizado en pacientes con linfoma no Hodgkin del Hospital 12 de Octubre y la UCM confirmó que el uso de antibióticos antes del tratamiento se asocia con peores respuestas. Lo más relevante fue la asociación entre una microbiota rica y diversa y la buena respuesta a largo plazo a las células CAR-T.
Identificando las bacterias más abundantes en pacientes respondedores, los investigadores destacaron las productoras de ácidos grasos de cadena corta, y en especial, el butirato. El butirato no solo se perfila como un biomarcador para predecir la respuesta, sino que, en modelos in vitro e in vivo, demostró que mejora la eficacia de las células CAR-T al aumentar la activación de los linfocitos y su capacidad de eliminar el tumor. La modulación de la microbiota (mediante la mejora de la dieta, la administración de probióticos o el uso directo de compuestos como el butirato) se propone como un complemento terapéutico prometedor.
De forma similar, un estudio del IDIBAPS y el Hospital Clínic de Barcelona, centrado en el mieloma múltiple, encontró una correlación entre determinados perfiles de microbiota y metabolitos (moléculas producidas por las bacterias) y la respuesta clínica. En concreto, la presencia de ciertas bacterias y metabolitos como el succinato se asoció a una mejor respuesta. Estos hallazgos abren la puerta a personalizar mejor los tratamientos, utilizando la microbiota como un biomarcador de predicción, e incluso plantean ensayos clínicos para modificarla directamente y potenciar la terapia.
Optimizando la seguridad: abordando la toxicidad y la inflamación
Mientras la eficacia aumenta, la seguridad sigue siendo un foco central de la investigación. Las toxicidades específicas y tempranas, como el Síndrome de Liberación de Citocinas (CRS) y el Síndrome de Neurotoxicidad Asociado a Células Inmunotensoras (ICANS), pueden ser graves.
En el Congreso Nacional de la SEHH y SETH se presentaron estudios que buscan predecir y mitigar estos riesgos. Un análisis del Hospital Vall d’Hebron identificó que un índice CNS-IPI elevado previo a la infusión puede predecir el riesgo de ICANS severo en pacientes con linfoma difuso de células grandes B tratados con Axicabtagene Ciloleucel.
Además, se investigan formas de controlar la «tormenta de citocinas» que causa el CRS. El Hospital Gregorio Marañón exploró el papel de las células mesenquimales (CM) y sus vesículas extracelulares (VE) en la modulación de la respuesta inflamatoria. En un modelo in vitro que replicaba la activación macrofágica posterior al CRS, la exposición a las CM y sus VE logró revertir parcialmente el perfil inflamatorio, favoreciendo un «viraje hacia un inmunofenotipo de tipo M2D inmunorregulador». Esto sugiere que las CM y sus VE podrían posicionarse como terapias celulares frente a las complicaciones inflamatorias mediadas por el eje monocito-macrófago.
Respecto a las complicaciones infecciosas, un estudio del VHIO/Vall d’Hebron comparó el riesgo de infección entre pacientes que recibieron CAR-T y aquellos tratados con anticuerpos biespecíficos para linfoma B de células grandes. La incidencia acumulada de infección (principalmente bacteriana o viral) fue alta y similar en ambos grupos (alrededor del 60%). Además, el uso de corticosteroides, que fue más frecuente en pacientes tratados con CAR-T debido a la neurotoxicidad, se relacionó con un mayor riesgo de infección. También se analizó la incidencia de infección por Clostridioides difficile en pacientes con terapias celulares, observando que la incidencia en CAR-T puede llegar al 10% en el primer mes y que esta infección se asoció a una mayor incidencia de Enfermedad Injerto contra Receptor grave.
Finalmente, la investigación se enfoca en identificar biomarcadores pronósticos durante la terapia: estudios demuestran que los pacientes con un pico de expansión de células CAR-T y una predominancia de células CAR-T CD8 >55% mostraron mejor supervivencia. Incluso la forma en que se manufacturan las células influye: las CAR-T creadas en presencia de inhibidores de tirosina cinasa (TKI) presentaban un perfil menos agotado y con predominio de fenotipos naïve y de memoria, asociados a una mejor respuesta clínica.
Mirando al futuro
Las terapias CAR-T continúan redefiniendo el panorama oncológico y expandiendo su potencial a nuevas patologías. Los avances demuestran que la innovación no solo se logra a través de la eficacia clínica (como en el caso de la terapia Tándem para la leucemia pediátrica), sino también en la rapidez y eficiencia de su producción (gracias al ARNm y plataformas como T-Charge) y en la capacidad de integrarlas de manera sostenible en los sistemas públicos de salud, como busca el Proyecto CART_ANDALUCÍA.
La medicina celular está evolucionando hacia un enfoque más integral y personalizado, donde factores como la microbiota intestinal se convierten en biomarcadores clave, y la modulación de la inflamación y la toxicidad se abordan con soluciones avanzadas como las vesículas extracelulares. Estamos en la antesala de una era donde la ingeniería genética de las células inmunitarias del paciente permitirá no solo atacar el cáncer con mayor precisión, sino también asegurar que el tratamiento sea más rápido, seguro y accesible.
