Un equipo de investigadores de la Universidad de Yale ha identificado un tipo de célula inmune previamente desconocida en el tejido adiposo de ratones que podría ser clave para entender por qué la inflamación aumenta con la edad. Los hallazgos, publicados recientemente en Nature Aging, muestran que estas células, llamadas macrófagos asociados a la edad (AAM, por sus siglas en inglés), emergen solo en animales mayores y presentan un perfil molecular vinculado con la inflamación crónica, un fenómeno conocido como ‘inflammaging‘ o envejecimiento inflamatorio.
«El descubrimiento de un tipo de célula completamente nuevo fue inesperado», afirmó Vishwa Deep Dixit, coautor del estudio e inmunobiólogo de Yale. Según el investigador, estos macrófagos podrían ayudar a explicar por qué la inflamación aumenta de manera persistente con la edad, incluso en ausencia de infecciones o lesiones.
Inflamación y envejecimiento
La inflamación es una respuesta natural del sistema inmunitario ante infecciones o daños tisulares. Sin embargo, a medida que envejecemos, esta respuesta deja de ser puntual y se convierte en un proceso crónico que afecta a múltiples órganos y tejidos, contribuyendo a enfermedades cardiovasculares, metabólicas y neurodegenerativas.
En el tejido adiposo, los macrófagos —glóbulos blancos especializados en absorber patógenos y restos celulares— desempeñan un papel central en la regulación de la inflamación y en el mantenimiento del equilibrio lipídico. Sin embargo, hasta ahora no se conocía con detalle cómo se comportan estos macrófagos a lo largo del envejecimiento ni qué subtipos específicos existen.
Para abordarlo, los investigadores analizaron macrófagos en la grasa visceral de ratones jóvenes y mayores mediante imágenes celulares y secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq), un método que permite identificar la actividad genética de cada célula. Con este enfoque, los científicos pudieron clasificar los macrófagos en 13 subtipos distintos, incluyendo macrófagos asociados a vasos sanguíneos (VAM), macrófagos asociados a lípidos (LAM) y un grupo especializado de macrófagos asociados a los nervios (NAM).
Descubriendo los NAM y los AAM
Entre los hallazgos más destacados está el papel de los NAM CD169+, un subtipo de macrófagos que se asocia con los nervios simpáticos del tejido adiposo visceral y que regula procesos metabólicos como la lipólisis —la descomposición de grasas para generar energía—. Con la edad, la cantidad de NAM CD169+ disminuye, lo que contribuye a la resistencia a las catecolaminas, hormonas que estimulan la lipólisis, y a un aumento de la inflamación.
«Los NAM son un subconjunto especializado que vincula la inflamación con la disfunción tisular durante el envejecimiento», explicó Elsie Gonzalez-Hurtado, coautora del estudio. Su trabajo demostró que la disminución de estos macrófagos con la edad altera la capacidad del tejido adiposo para responder a señales metabólicas y contribuye a la inflamación crónica.
Al mismo tiempo, los investigadores identificaron los AAM CD38+, un tipo de macrófago que aparece exclusivamente en ratones envejecidos y que muestra un perfil inflamatorio claro. Estos macrófagos expresan proteínas asociadas con la inflamación y la degradación tisular, incluyendo C3, CD55, CCL8 y MMP9. Se cree que su acumulación en el tejido adiposo podría promover la disfunción metabólica relacionada con la edad, aunque este aspecto requiere más estudios.
El estudio también reveló diferencias importantes entre machos y hembras y según la ubicación de los macrófagos. Por ejemplo, los macrófagos asociados a nervios disminuyeron en ratones hembra mayores, mientras que los VAM se redujeron en machos mayores. Estos hallazgos subrayan que el envejecimiento afecta de manera diferencial a las subpoblaciones de macrófagos y que los mecanismos inflamatorios pueden variar entre sexos.
Además, los NAM no solo se encuentran cerca de los nervios, sino que también interactúan con vasos sanguíneos, lo que sugiere un papel integral en la coordinación entre el sistema nervioso y el metabolismo del tejido adiposo. Las imágenes y análisis transcriptómicos muestran que estos macrófagos engullen mielina y expresan genes relacionados con la generación y mantenimiento de células gliales, reforzando su función en la salud del sistema nervioso periférico.
Implicaciones para la salud y futuras investigaciones
Los hallazgos abren nuevas perspectivas sobre cómo el envejecimiento altera la función del tejido adiposo y su relación con la inflamación crónica. La identificación de los NAM CD169+ y los AAM CD38+ permite empezar a pensar en estrategias dirigidas a conservar o restaurar estas células para mitigar los efectos del envejecimiento.
El estudio sugiere que la pérdida de NAM CD169+ podría explicar, al menos en parte, la disminución de lipólisis y el aumento de la adiposidad visceral en individuos mayores, y plantea interrogantes sobre si mecanismos similares ocurren en la obesidad inducida por la dieta. Experimentos con ratones modificados genéticamente demostraron que la ablación de NAM CD169+ reduce la lipólisis y aumenta la inflamación, apoyando la hipótesis de que estas células son esenciales para mantener la homeostasis metabólica.
Por otro lado, la presencia de AAM con un perfil inflamatorio asociado a proteínas SASP (Secretory Associated Senescence Phenotype) apunta a que la acumulación de macrófagos específicos podría ser un motor de la inflamación relacionada con la edad, aunque todavía no se ha establecido un vínculo causal directo.
«Estos hallazgos destacan la complejidad de los macrófagos del tejido adiposo y su papel en la inflamación crónica. La comprensión de cómo interactúan con nervios y vasos podría abrir la puerta a nuevas terapias para reducir los efectos del envejecimiento», concluyó Dixit.
El estudio representa un avance significativo en la inmunología del envejecimiento, al ofrecer un mapa detallado de las subpoblaciones de macrófagos en la grasa visceral y su evolución a lo largo de la vida. La investigación futura se centrará en entender cómo estos macrófagos interactúan con otros tejidos y sistemas, y si manipularlos podría ofrecer una vía para mejorar la salud metabólica y reducir la inflamación en personas mayores.
