Un equipo de investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y de la Escuela de Medicina de Harvard ha desarrollado una innovadora estrategia para mejorar las terapias celulares contra el cáncer. El avance se centra en las llamadas células CAR-NK, una versión modificada de las células asesinas naturales (NK) del sistema inmunitario, que podrían convertirse en una alternativa más segura, eficaz y universal a las actuales terapias con células CAR-T.
Estas nuevas células CAR-NK están diseñadas para eliminar tumores y evadir el sistema inmunitario del paciente, uno de los principales obstáculos de las terapias celulares alogénicas (procedentes de un donante). El estudio, publicado en Nature Communications, demuestra en modelos preclínicos que este enfoque no solo potencia la capacidad antitumoral de las células, sino que reduce los riesgos asociados a la inmunoterapia, como el rechazo y el síndrome de liberación de citocinas.
De las células CAR-T a las CAR-NK
Las terapias con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) han revolucionado el tratamiento de algunos cánceres hematológicos, como la leucemia o el linfoma. Sin embargo, estos tratamientos, que se fabrican a partir de las propias células del paciente, presentan limitaciones importantes: son costosos, requieren semanas de producción y dependen de la calidad de las células del enfermo, que a menudo está comprometida por la enfermedad y los tratamientos previos.
Para superar estos desafíos, los investigadores llevan tiempo explorando terapias celulares «listas para usar», creadas a partir de donantes sanos y disponibles de inmediato. En este contexto, las células NK (asesinas naturales) son especialmente atractivas: forman parte de la primera línea de defensa inmunitaria, destruyen células tumorales sin causar enfermedad injerto contra huésped y pueden modificarse genéticamente de forma más sencilla que las células T.
El problema es que, cuando las células NK provienen de un donante, el sistema inmunitario del receptor puede reconocerlas como extrañas y destruirlas antes de que actúen contra el cáncer. Este fenómeno, conocido como alo-rechazo, ha sido uno de los mayores obstáculos para el desarrollo de terapias CAR-NK universales.
Una solución al rechazo
En este sentido, el equipo de investigadores ha logrado una solución a este problema. Su estrategia consiste en una modificación genética de un solo paso que combina tres elementos clave: la eliminación parcial de las moléculas HLA responsables del reconocimiento inmunitario, la inserción del gen CAR dirigido contra una proteína tumoral (como CD19) y la sobreexpresión de proteínas que mejoran tanto la eficacia como la persistencia de las células.
Para lograrlo, los científicos diseñaron un fragmento de ADN único que incorpora todos los genes necesarios. Este constructo permite transformar rápidamente células NK procedentes de donantes en potentes células CAR-NK inmunoevasivas, sin necesidad de múltiples manipulaciones genéticas ni largos procesos de cultivo.
Uno de los avances más destacados del estudio es la identificación de un ARN de interferencia (shRNA) que suprime selectivamente la expresión de los genes HLA-A, HLA-B y HLA-C —las principales señales que desencadenan el rechazo por parte de las células T del receptor—, sin afectar a la molécula HLA-E, que protege a las células de ser destruidas por las propias células NK del huésped. De este modo, las células modificadas pueden “ocultarse” del sistema inmunitario sin perder su capacidad de reconocimiento tumoral.
Además, el constructo incorpora los genes de PD-L1 o HLA-E monocatenario (SCE), dos proteínas que actúan como «escudos» adicionales, al reducir la activación de las células inmunitarias del paciente y potenciar la función citotóxica de las células NK.
Resultados prometedores en modelos animales
En modelos de ratones con un sistema inmunitario similar al humano, los investigadores demostraron que las nuevas células CAR-NK no solo sobreviven durante más tiempo, sino que eliminan eficazmente las células cancerosas. En los animales tratados con estas células modificadas, la población de NK se mantuvo durante al menos tres semanas y el crecimiento tumoral se redujo de forma drástica, mientras que en los grupos de control el cáncer progresó rápidamente.
Los experimentos también revelaron que estas células presentan un perfil de seguridad mejorado. A diferencia de las terapias CAR-T, que pueden desencadenar una respuesta inflamatoria grave conocida como síndrome de liberación de citocinas, las células CAR-NK generadas mediante este enfoque provocaron niveles mucho menores de citoquinas proinflamatorias como IL-6 o IFN-γ. Este hallazgo sugiere que podrían ser más seguras para los pacientes, incluso en dosis elevadas.
El estudio ofrece una visión detallada de los mecanismos inmunológicos implicados en el rechazo de las células NK alogénicas. Según los experimentos realizados, las células T CD8+ del receptor son las principales responsables del rechazo, al reconocer los complejos HLA extraños en la superficie de las células donadas. Al eliminar selectivamente las moléculas HLA-ABC mediante shRNA, los investigadores bloquearon este reconocimiento y redujeron drásticamente la activación de las células T.
Al mismo tiempo, la sobreexpresión de PD-L1 en las células NK inhibió parcialmente la respuesta de las células T del huésped, mientras que la de HLA-E contribuyó a frenar la actividad de las células NK receptoras. En conjunto, estas modificaciones generaron un efecto sinérgico que permitió a las células CAR-NK persistir en el organismo sin ser destruidas y mantener su actividad antitumoral.
Curiosamente, los científicos observaron que la expresión de PD-L1 y HLA-E no solo protege a las células del rechazo, sino que también aumenta su capacidad citolítica frente a las células tumorales, al reducir el agotamiento celular y activar genes relacionados con la proliferación y la respuesta al estrés. Este doble efecto —protección y refuerzo funcional— refuerza el potencial del enfoque para aplicaciones clínicas.
Un paso hacia terapias universales y más accesibles
El desarrollo de células CAR-NK alogénicas listas para usar podría transformar el panorama de la inmunoterapia oncológica. Al eliminar la necesidad de fabricar un producto personalizado para cada paciente, los tratamientos podrían administrarse de inmediato tras el diagnóstico, reduciendo los tiempos de espera y los costes de producción.
Los autores del estudio destacan que esta plataforma genética podría aplicarse no solo al tratamiento del cáncer, sino también a enfermedades autoinmunes como el lupus, en las que el sistema inmunitario ataca los propios tejidos del organismo. Actualmente, el equipo del MIT y Dana-Farber planea iniciar ensayos clínicos para evaluar la seguridad y eficacia de estas células en pacientes humanos.
Si los resultados se confirman, el avance abriría la puerta a una nueva generación de inmunoterapias celulares: más rápidas, seguras y universales, capaces de aprovechar el poder del sistema inmunitario sin las limitaciones logísticas ni los riesgos de las terapias actuales.
