Solo tres de cada diez pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado responden a la inmunoterapia combinada de atezolizumab y bevacizumab, a pesar de ser el tratamiento de referencia desde 2020. ¿Qué marca la diferencia entre quienes se benefician de esta estrategia y quienes no? Un nuevo estudio publicado en Journal of Hepatology, liderado por el grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática del IDIBAPS, aporta respuestas cruciales.
Solo tres de cada diez pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado responden a la inmunoterapia combinada de atezolizumab y bevacizumab
El trabajo, impulsado por el equipo de Josep M. Llovet en colaboración con diez centros europeos, revela por primera vez las características moleculares que distinguen a los pacientes respondedores y resistentes a este tratamiento. Mediante un exhaustivo análisis de transcriptómica de célula única (single-cell RNA sequencing) en más de 300 pacientes, los investigadores han conseguido descifrar el complejo diálogo entre el sistema inmunitario y el tumor en este tipo de cáncer hepático.
Dos caminos hacia la respuesta
Los resultados del estudio dividen a los pacientes que responden al tratamiento en dos grandes grupos, con perfiles moleculares y mecanismos de acción diferenciados. Por un lado, los llamados “inmunocompetentes”, cuyo microambiente tumoral presenta un alto grado de inflamación e infiltración de células inmunitarias, lo que favorece la acción del atezolizumab, un anticuerpo que reactiva la respuesta inmune frente al tumor.
Ambos subtipos alcanzan una supervivencia media superior a los 30 meses, lo que pone de manifiesto la eficacia del tratamiento cuando se aplica al perfil adecuado”
Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del IDIBAPS
Por otro lado, se encuentra un segundo grupo en el que no se detectan marcadores inmunitarios específicos, pero que parece beneficiarse del bevacizumab, un agente antiangiogénico que interfiere con el desarrollo de vasos sanguíneos en el tumor. “Ambos subtipos alcanzan una supervivencia media superior a los 30 meses, lo que pone de manifiesto la eficacia del tratamiento cuando se aplica al perfil adecuado”, explica Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del IDIBAPS y primera autora del artículo.
Esta clasificación abre la puerta a una medicina más precisa, que permita administrar la combinación terapéutica solo a quienes tienen más probabilidades de beneficiarse, evitando tratamientos ineficaces y sus potenciales efectos adversos.
Doble barrera a la eficacia
Sin embargo, el estudio también arroja luz sobre las causas de la resistencia primaria al tratamiento, es decir, en pacientes que no responden desde el inicio. En este grupo, que representa aproximadamente el 70% de los tratados, se identificaron dos mecanismos moleculares principales que neutralizan el efecto de la terapia.
“Conocer los mecanismos que permiten a algunos tumores resistir la inmunoterapia nos da herramientas para diseñar nuevas estrategias que superen esa resistencia”
Llovet, catedrático de Medicina en la Universidad de Barcelona y en la Icahn School of Medicine del Mount Sinai
El primero está relacionado con la activación de células mieloides inmunosupresoras, que inhiben la respuesta inmune en el microambiente tumoral. El segundo se vincula con la activación simultánea de las vías de señalización de Notch y TGF-β, ambas asociadas con un entorno tumoral más agresivo y menos reconocible por el sistema inmunológico. En estos casos, la mediana de supervivencia se reduce drásticamente a 11 meses.
“Conocer los mecanismos que permiten a algunos tumores resistir la inmunoterapia nos da herramientas para diseñar nuevas estrategias que superen esa resistencia”, señala Llovet, catedrático de Medicina en la Universidad de Barcelona y en la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, además de investigador ICREA.
Implicaciones para la oncología de precisión
Este avance refuerza el potencial de la oncología de precisión en el tratamiento del cáncer de hígado, una enfermedad que representa la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En palabras del propio Llovet, “estos descubrimientos nos ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta y guiar la selección de pacientes, lo que maximizará el beneficio terapéutico y optimizará los recursos clínicos”.
Estos descubrimientos nos ayudarán a identificar biomarcadores de respuesta y guiar la selección de pacientes, lo que maximizará el beneficio terapéutico y optimizará los recursos clínicos
Además, los datos obtenidos podrían servir como base para el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos específicamente a los mecanismos de resistencia identificados, una línea de investigación que ya se está explorando desde su grupo en el IDIBAPS. El trabajo ha contado con la participación de investigadores de Alemania, Bélgica, Francia, Italia, Reino Unido y España, y ha sido financiado por la Comisión Europea, la Asociación Española Contra el Cáncer y la Fundación “la Caixa”, entre otras entidades.
“La colaboración entre centros y disciplinas ha sido clave para llevar a cabo un estudio de esta complejidad, que combina análisis clínicos y bioinformáticos a gran escala”, subraya Piqué-Gili. Con todo, los hallazgos no solo abren nuevas vías para mejorar el tratamiento del carcinoma hepatocelular, sino que también proporcionan un marco conceptual aplicable a otros tumores sólidos tratados con inmunoterapia combinada.
