El tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) es un sarcoma agresivo con una alta capacidad para hacer metástasis. Los MPNSTs se originan en las células del tejido conectivo, como los huesos, cartílago, músculo, grasa o la vaina de los nervios. Aproximadamente el 50% de estos tumores se presentan en la población general, mientras que el otro 50% se desarrolla en personas con Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), una enfermedad genética que incrementa el riesgo de entre un 10 y un 15% de desarrollar este tipo de tumor, que afecta tanto a niños como adultos a lo largo de su vida.
Actualmente no existen tratamientos efectivos para los MPNSTs más allá de la cirugía temprana, ya que la radioterapia y la quimioterapia convencionales no ofrecen resultados satisfactorios. Esta falta de opciones terapéuticas motivó, hace casi 15 años, el trabajo conjunto de los equipos de Conxi Lázaro (Cáncer hereditario en el IDIBELL) y Eduard Serra (Cáncer hereditario en el Instituto de Investigación Germans Trias i Pujol – IGTP), junto con la experiencia de Alberto Villanueva y la colaboración de varios clínicos como Ignacio Blanco. Juntos desarrollaron una plataforma preclínica sólida, que incluye xenógrafos derivados de pacientes (PDX) de MPNSTs humanos implantados en los nervios de ratones inmunodeficientes, así como múltiples líneas celulares de MPNSTs.
«Ha sido una tarea que ha requerido paciencia y colaboración durante muchos años y que ahora llega a su madurez», explicó Juana Fernández, quien dirige la plataforma Mouse Lab en el IDIBEL. «Estamos muy satisfechos de que la plataforma haya sido una inversión exitosa y que ahora estemos viendo todo su potencial».
Todos los modelos y tumores primarios han sido caracterizados genómicamente y comparados, lo que permite su utilización en estrategias de medicina de precisión. En estas, los fármacos se ajustan para tratar los tumores según las mutaciones específicas identificadas. Con el tiempo, este recurso ha crecido considerablemente, y ahora incluye una variedad de modelos de MPNSTs, que sirven como base para el cribado de fármacos y para predecir las respuestas a los tratamientos.
«El tipo más común de MPNSTs se inicia al perder la función de tres genes importantes, llamados genes supresores de tumores: NF1, CDKN2A y PRC2 (ya sea SUZ12 o EED), hemos tenido la suerte de que ya existen inhibidores dirigidos a las vías afectadas por estas mutaciones. Aprovechando el trabajo realizado por otros equipos de investigación empezamos este proyecto para combinar estos fármacos y evaluar su potencial para la aplicación clínica” , afirmó Serra.
Combinaciones frente a MPNSTs
En una primera fase, los investigadores contaron con la colaboración de Marc Ferrer, del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) en los NIH (EE. UU.), y emplearon robótica para realizar el cribado de cientos de combinaciones de inhibidores: MEKi, para tratar la pérdida de NF1; CDKi, por la pérdida de CDKN2A; y BETi, por la disfunción de PRC2.
Se seleccionaron las mejores combinaciones, que fueron validadas in vitro con un panel de líneas celulares de MPNSTs y, finalmente, probadas in vivo en la plataforma preclínica PDX. Los resultados mostraron buenas respuestas con combinaciones de dos inhibidores (MEKi-BETi), pero las mejores respuestas se lograron con la combinación de los tres inhibidores (MEKi-BETi-CDKi).
«Al principio, estábamos muy ilusionados con el tratamiento combinado MEKi-BETi porque, por primera vez, en nuestros modelos de PDX, vimos cómo los MPNSTs humanos se reducían, sin embargo, el momento más sorprendente fue cuando observamos que algunos tumores desaparecían completamente con la triple combinación MEKi-BETi-CDKi», explicó Sara Ortega, la primera autora del estudio.
Gracias a la colaboración estrecha con profesionales clínicos, los resultados preclínicos comenzaron a aplicarse en la práctica clínica. Inicialmente, estos resultados apoyaron el uso compasivo de la combinación MEKi-BETi en pacientes pediátricos con MPNST. Desde el Hospital Vall d’Hebron facilitaron el acceso a nuevos inhibidores que actualmente se están evaluando en entornos clínicos. La especialista Alicia Castañeda ha comenzado a administrar MEKi-BETi como uso compasivo en niños con MPNSTs.
