Un equipo internacional liderado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en colaboración con la Universidad de California en Santa Bárbara, Integrated Biosciences y otros centros, ha desarrollado una nueva plataforma tecnológica que podría revolucionar la forma en que se diseñan antivirales. A través de una herramienta optogenética única en su tipo, los investigadores han identificado varios compuestos capaces de potenciar la llamada «respuesta integrada al estrés» (ISR, por sus siglas en inglés), una vía natural de defensa celular frente a agresiones como las infecciones víricas.
En concreto, el cribado masivo de más de 370.000 compuestos químicos ha permitido detectar nuevas moléculas que no solo activan esta ruta de defensa sin causar toxicidad celular, sino que también han demostrado una notable actividad antiviral en pruebas con cultivos celulares y en modelos animales. Los hallazgos, publicados recientemente en la revista Cell, podrían sentar las bases para una nueva generación de fármacos antivirales de amplio espectro, eficaces contra múltiples tipos de virus.
«Estamos muy entusiasmados con este trabajo, que nos permite aprovechar la respuesta al estrés de las células huésped para identificar y desarrollar antivirales de amplio espectro», explicó James Collins, profesor del MIT y codirector del estudio.
Una nueva forma de descubrir fármacos
La ISR es una respuesta altamente conservada en las células eucariotas que se activa ante múltiples tipos de estrés, incluidas las infecciones virales. Su activación interrumpe temporalmente la síntesis de proteínas, lo que dificulta la replicación de los virus y favorece la supervivencia celular. Sin embargo, hasta ahora, la capacidad para modular esta vía terapéuticamente había estado limitada por la falta de compuestos seguros y eficaces.
Para superar este obstáculo, los investigadores desarrollaron una plataforma de cribado basada en optogenética, una técnica que utiliza luz para controlar procesos celulares. En este caso, modificaron la proteína PKR —una quinasa clave en la activación de la ISR— para activarla artificialmente mediante luz azul, simulando una infección viral.
«Este sistema nos permitió inducir de forma precisa la respuesta al estrés en células humanas y evaluar el efecto de miles de compuestos químicos en su supervivencia», detalló Felix Wong, primer autor del estudio y CEO de Integrated Biosciences. «Gracias a ello, pudimos identificar aquellos compuestos que potenciaban la muerte celular mediada por la ISR en condiciones de estrés, pero que no eran tóxicos por sí solos».
El cribado de alto rendimiento incluyó 370.830 compuestos, de los cuales unos 3.500 mostraron actividad potencial. De ellos, se seleccionaron ocho para análisis más detallados, y finalmente se identificaron tres candidatos principales: IBX-200, IBX-202 e IBX-204.
Potenciadores de la ISR con efecto antiviral y sin toxicidad
Los compuestos seleccionados fueron evaluados en células infectadas por diversos virus, incluyendo el virus del Zika, el virus del herpes simple (VHS) y el virus respiratorio sincitial (VRS), con resultados alentadores. El tratamiento redujo significativamente la carga viral en todos los casos, sin efectos secundarios notables sobre las células sanas.
En ratones infectados con herpesvirus, uno de los compuestos —IBX-200— también demostró eficacia, reduciendo los niveles del virus y mejorando los síntomas clínicos.
Análisis posteriores revelaron que los compuestos actúan modulando selectivamente la actividad del factor de transcripción ATF4 y de la quinasa GCN2, dos elementos clave en la ISR. Esta activación potencia la capacidad de las células para detectar y responder al estrés causado por la infección viral, llevando en algunos casos a la apoptosis selectiva de las células infectadas.
«Normalmente, los antivirales se desarrollan para un virus específico. Aquí, al actuar sobre un mecanismo celular común a muchas infecciones, podríamos estar ante una estrategia eficaz frente a múltiples virus», apuntó Wong. «Nuestros compuestos no interfieren con el virus directamente, sino que preparan a la célula para reaccionar de forma más robusta ante la infección».
Perspectivas terapéuticas más allá de los virus
Además del efecto antiviral, los autores del estudio creen que esta plataforma puede aplicarse al descubrimiento de compuestos para tratar otras patologías en las que la ISR está implicada, como ciertos tipos de cáncer o enfermedades neurodegenerativas.
«La activación controlada de esta vía tiene implicaciones terapéuticas amplias», explicó Maxwell Wilson, codirector del estudio y profesor en la Universidad de California. «Estamos explorando también su utilidad en escenarios donde es beneficioso eliminar células alteradas, como ocurre en algunos tumores o en tejidos dañados por estrés crónico».
Los próximos pasos del equipo incluyen la evaluación de los compuestos en modelos preclínicos frente a otros virus, el análisis de su farmacocinética y perfil de seguridad, y el desarrollo de análogos más potentes y específicos a través de estudios de estructura-actividad.
Asimismo, la pandemia de COVID-19 puso de relieve la necesidad urgente de disponer de antivirales eficaces y versátiles ante futuras amenazas virales. En ese contexto, este avance representa un cambio de paradigma: en lugar de diseñar fármacos que ataquen directamente a cada virus, esta estrategia se basa en reforzar las defensas internas de nuestras propias células.
«Creemos que este enfoque podría complementar —o incluso sustituir en algunos casos— a las terapias antivirales tradicionales», concluyó Collins. «La idea de preparar al organismo para responder mejor al ataque viral abre un abanico de posibilidades que merece ser explorado en profundidad».
Con estos prometedores resultados, el equipo ya se prepara para iniciar ensayos adicionales y avanzar hacia el desarrollo clínico de estos candidatos. Si los próximos pasos confirman su eficacia y seguridad, podríamos estar ante una nueva generación de antivirales con un potencial disruptivo para la salud global.
